十年回顾——急性脑卒中治疗和预防新进展

过去十年的重大突破：rtPA时间窗扩大与机械性血管内治疗

       在过去的十年，急性缺血性脑卒中的治疗有了极大的飞跃。一项重大的进步是，急性缺血性脑卒中静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗时间窗的扩大。两项重要的静脉溶栓药物试验扩展了最初的适用标准（发病3小时内开始给药）。

       欧洲合作急性脑卒中研究III评估了发病3～4.5小时开始溶栓的疗效[1]。rtPA治疗患者主要终点无残疾（改良Rankin评分0～1分）率达52.4%，对照组无残疾率为45.2%，比值比为1.34[1]。第三次国际卒中研究显示，80岁以上患者的获益与年轻患者相似[2]。最近，对9项静脉rtPA治疗的随机对照试验进行荟萃分析，结果显示无论患者的年龄和疾病严重程度如何，发病4.5小时内溶栓治疗患者的预后均优于非溶栓患者。越早开始溶栓获益越明显（mRS 0-1分，发病3小时内治疗组OR值为1.75，3～4.5小时之间的OR值为1.26[3]。

       虽然溶栓适应证得到扩展，但仍然仅有少数卒中患者可从溶栓治疗获益，主要由于症状识别的延误和治疗时间窗较短。对血管内再通治疗的热情因2013年公布的3项研究受到打击，三项研究均未能改善临床预后，提示需要更早地进行血管再通、更有效的装置和选择合适的患者。

       2015年公布的五项随机对照试验吸取了这些教训，结果显示了机械性血管内再通治疗（MER）的潜在获益。这些研究纳入的是前循环梗死伴大血管闭塞（大多数接受rtPA治疗）并应用新一代支架取栓装置。对2015年公布的研究进行荟萃分析，结果显示静脉rtPA后MER治疗可增加90天预后良好（mRS评分0-1分，OR比值2.59，95% CI，1.92-3.48）和功能预后良好（mRS评分0-2分，OR比值2.48，95% CI，1.95-3.15）的可能，死亡率和症状性颅内出血没有差异[4]。

       新的血管内治疗试验与早期研究的主要不同点在于大大缩短了血管再通和组织再灌注（图1）和新一代装置的使用时间，以及患者选择（大血管闭塞）的改进[5]。其他影像学选择标准已经在各个研究中交代，包括应用灌注MRI或Alberta脑卒中早期诊断评分（ASPECTS）估计梗死核心区，用CT或MRI技术评估灌注不匹配区，用多模CT血管成像检测足够的侧枝循环。这些影响模式的应用是否可改善预后或扩大血管再通时间窗还在进一步观察。

图1：机械血管再通试验的再通时间和临床结果之间的关联。

       在六个试验中，从症状出现到血管再通*治疗的平均时间与90天*低度残疾（MRS评分≤2；很少或没有残疾）的可能性相关。*在MR RESCUE研究中，使用的时间范围为从患者很好地完成腹股沟穿刺的最晚时间点。缩写：mRS，改良Rankin量表。

       依据目前的数据，在美国心脏病协会/美国卒中协会（AHA/ASA）急性脑卒中治疗指南的更新中，强烈推荐（I类，A级证据）18岁以上既往可独立行走，卒中起病4.5小时内接受rtPA治疗，NIH卒中评分＞6分，存在颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞，ASPECTS>6分的患者，只要血管内介入治疗可在症状发作后6小时开始，则对其应用支架取栓装置机械性血管内再通治疗[6]。

       为了识别静脉和血管内治疗对急性缺血性卒中的获益，需要缩短血管再通的时间，这可以通过改善流程来达成，包括院前转运政策、院内工作流程、数据驱动的质量性能改进方案的协助。

       与急性脑卒中治疗的血管内装置的巨大成功相比，脑卒中预防的血管内治疗却不怎么成功。研究显示卵圆孔闭合或近期症状性颅内动脉粥样硬化疾病支架治疗并不优于常规治疗，因此强调内科药物治疗的重要性。此外，关于症状性和无症状性颈动脉狭窄选择颅外颈动脉支架、颈动脉内膜剥脱还是内科药物治疗，仍存在较大的分歧。

未来十年，脑卒中研究和健康政策应聚焦于健康生活方式的促进

       心房颤动导致脑卒中的药物预防已经取得了巨大的进步。数十年来，华法林是本病唯一的有效治疗方法，但由于治疗范围窄、与多种药物和食物有相互作用、需要频繁监测和调整药物剂量导致其应用率较低。而新型非维生素K依赖口服抗凝剂（NOAC）不需要调整剂量和监测。目前应用于非瓣膜性房颤的药物包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）以及三种Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）。

       多项大型国际性随机试验已经证实了预先的主要假设。荟萃分析证实NOACs可将卒中或系统性栓塞减少19%，与华法林相比RR值为0.81（95% CI，0.73-0.91），主要出血事件减少14%（RR 0.86，95% CI，0.73-1.00）[7]。既往存在或不存在脑缺血性事件的患者获益相似。依据现有的证据，推荐NOACs应用于非瓣膜性心房纤颤存在卒中风险的患者[8]。正在进行的研究试图开发迅速检测和逆转NOACs抗凝作用的方法。

       约30%缺血性卒中被归类为隐源性卒中，通常使用抗血小板药物治疗。长程心电监测显示部分隐源性卒中患者存在房颤，但由于病因评估、监测频率和模式的不同，其诊断各不相同。

       隐源性卒中和潜在的房颤研究解决了这些问题，经过广泛诊断性检查的隐源性脑缺血事件90天以内的患者，被随机分配进行植入性心脏监测或传统Holter监测组中[9]。在入组的441例患者中，应用持续性监测在第6个月、12个月、36个月检测出的心房纤颤比例分别为8.9%、12.4%和30%；传统监测分别为1.4%、2%和3%。心房纤颤被定义为持续时间大于30秒，但92.3%的患者存在至少一次持续时间大于6分钟的发作。这些结果支持推荐对适当选择的隐源性卒中患者延长心电节律监测，因为这种监测可能表明他们需要改变治疗方法。

       尽管进行了广泛的检查，包括长程心电监测，一些隐源性缺血性卒中患者可能被再次归类于来源不明的栓塞性卒中。正在进行的研究在观察和比较NOACs和阿司匹林对这一组患者卒中二级预防的作用。

       尽管最近几十年来调整年龄的卒中死亡率有所下降，卒中患病率和致残率的全球负担仍在增加，并对低收入国家和少数民族存在不成比例的影响[10]。随着社会老龄化和肥胖、少动、糖尿病患病率的增加，预计脑卒中患病率也会增加，这将消耗大量的社会成本。将来的十年，卒中研究和健康政策应关注促进健康生活方式，改善高血压和糖尿病的控制，扩大医疗保健服务渠道，提高保健系统提供及时有效保健的能力，开发更好的康复方法和减少医疗保健差距。过去十年卒中预防和治疗的巨大成功为持续性进步提供了坚实的基础，但前方等待我们的仍有许多挑战。