遗传性乳腺癌风险评估及咨询策略

遗传性乳腺癌风险评估及咨询策略

王颀  连臻强广东省妇幼保健院乳腺病防治中心王颀

乳腺癌的发生发展是遗传和环境致癌因素相互的结果，但不同个体即使暴露于相同的环境致癌因素其发病情况也存在明显差异。因此，乳腺癌易感基因的研究一直以来均是乳腺癌遗传学研究的热点。遗传性乳腺癌是指具有明确遗传易感基因的乳腺癌。大部分遗传性乳腺癌表现为家族聚集性，约占所有乳腺癌的5~10％。本文主要围绕遗传性乳腺癌风险评估及遗传咨询进行专题介绍。

• 遗传性乳腺癌易感基因的研究现状

乳腺癌遗传易感基因多位于常染色体，可以通过显性遗传的方式，从父系或母系传递给后代。根据基因与乳腺癌发病风险相关程度，乳腺癌的易感基因可分为高、中、低外显率基因。外显率较高的突变基因与遗传性乳腺癌关系密切，而外显率较低的多态性基因多见于散发性乳腺癌。

乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2是最早发现和目前研究最多的高外显率遗传性易感基因，80%的遗传性乳腺癌与BRCA1/BRCA2的突变相关。BRCA1基因位于人类染色体的17q21处，长度约为81kb，其含24个外显子，外显子1和4不编码蛋白质，仅22个外显子有编码功能。BRCA2基因位于人类染色体的13q12.3处，长度约为84kb，由27个外显子组成，编码区长11.2kb，其中外显子11占全部编码序列的50%。BRCA1/BRCA2编码的蛋白参与DNA损伤的修复和转录调控，对维持基因组的稳定，避免基因突变，降低肿瘤的发病具有重要的意义。文献报道BRCA1基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%；BRCA2基因突变者，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。然而，BRCAl和BRCA2突变种类具有明显的种族差异性，在不同的种族中，存在着不同的“突变热点”。国外人群的突变热点在我国人群的发生率低，我国人群发现的突变热点中，44%为新发现突变，与欧美人群明显不同。

其他高外显率易感基因包括TP53、PTEN、STK11、CDH1等，与常染色体显性遗传疾病密切相关。TP53 的突变是李法美尼综合症（Li-Fraumeni syndrome）致病基因，临床上可罹患乳腺癌、骨和软组织肉瘤、肾上腺皮质癌、脑肿瘤、白血病和肺癌等，肿瘤累计发病率达56~90%。PTEN基因突变可导致Cowden综合征（多发错构瘤综合征）的发生，乳腺癌累计发病率达25~50%，也增加甲状腺癌、子宫内膜癌发病风险，另外可合并甲状腺、子宫等其他良性错构瘤。STK11基因与Peutz-Jeghers 综合症（家族性黏膜皮肤色素沉着胃肠道息肉病）密切相关，可导致乳腺、卵巢、宫颈、子宫、小肠、结肠等恶性肿瘤，以及错构瘤性小肠息肉，黏膜、皮肤色素斑等疾病，肿瘤累计发病率达32–54%。遗传性弥漫性胃癌中约三分之一会存在CDH1基因突变，遗传性CDH1 基因突变的患者除了有80%的终生风险发展为胃癌，浸润性乳腺小叶癌的累计发病风险也高达60%。

• 遗传性乳腺癌的风险评估及易感基因检测适应证

研究显示80%的遗传性乳腺癌与BRCA1/BRCA2的突变相关，但其在普通人群中突变率仅为0.2% to 0.3%。为进一步提高BRCA-1和BRCA-2突变的检出效率，相关研究机构依据三代以内的乳腺癌/卵巢癌家族史、亲属发病年龄及已知基因突变的大数据，开发相关的风险模型来判断个体BRCA突变的风险，从而评估遗传性乳腺的发病风险。目前BRCA1/2突变风险的预测模型包括BRCAPRO模型、Myriad模型、Manchester 评分系统和BOADICEA模型等。其中BRCAPRO模型和Myriad模型均可在线查询。BRCAPRO模型是预测携带BRCA1/2基因突变概率的计算机模型，建立在贝叶斯理论和家族史信息基础上，其可在线下载CancerGene软件获得相关信息（http://www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene/）。Myriad模型基于Myriad基因实验室临床检测数据的预测模型，参考因数包括：人种、乳腺癌发病年龄、一/二级亲属乳腺癌和卵巢癌发病情况，相关信息可在线查询（http://www.myriadtests.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm）。然而，相关研究显示依据欧美人群建立的BRCAPRO及Myriad预测模型在亚裔人群中的判断准确性明显低于欧美人群，低估率接近50%。

遗传性乳腺癌(BRCA突变)相关的临床危险因素包括：乳腺癌或卵巢癌家族史（BRCA1突变13.6%, BRCA2突变7.9%, BRCA任意突变可达 19.8%）、早期发病（＜40岁）的乳腺癌患者（BRCA突变率6~10%）、双侧乳腺癌（BRCA突变率可达16.3%）、三阴性乳腺癌（BRCA1突变可达35%，BRCA2突变8%）、男性乳腺癌患者（BRCA突变率9.3%，其中89%为BRCA2）和德系犹太人（BRCA突变率约2%）。相关学术研究机构根据上述临床因素制定遗传性乳腺癌基因检测适应征，现把美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）有关遗传性乳腺癌基因检测适应征介绍如下：（1）符合以下任何条件的乳腺癌患者：①家族中有乳腺癌遗传基因突变者；②发病年龄≤50岁；③三阴性乳腺癌且≤60岁；④双侧原发性乳腺癌；⑤有1个具有血缘关系的近亲也为发病年龄≤50岁的乳腺癌患者和(或)任何年龄的卵巢上皮癌；或2个近亲患乳腺癌/卵巢或输卵管癌/胰腺癌者；⑥男性乳腺癌。（2）德系犹太人患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌者。（3）具有以下家族史一般人群：①家族中有乳腺癌遗传基因突变者；②家族中具有双侧原发性乳腺癌患者；③家族中有2个或以上乳腺癌患者(至少有1个发病年龄小于等于50岁)；④家族中有卵巢癌（包括输卵管癌、腹膜后恶性肿瘤）患者；⑤家族中有男性乳腺癌；⑥一、二级亲属中患乳腺癌且发病年龄≤45岁。⑦家族中有3个或以上癌症患者，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、弥漫性胃癌、肠癌等。

• BRCA1/2基因检测的解读

遗传性乳腺癌易感基因BRCA1/2的突变中，外显子突变占80%以上，内含子突变约占5~10%，基因大片段的改变约占5~10%。BRCA1/2全外显子测序最常见的突变类型为点突变，包括如下几种类型：沉默突变（同义突变）、移码突变、无义突变和错义突变。BRCA1/2基因突变检测方法包括特异位点的检测和全面的检测。特异位点的检测主要适用于已知特定家系和种族人群的突变位点（如德系犹太人群常见的突变位点:187delAG BRCA1, 5382insC BRCA1, 6174delT BRCA2）。然而，亚裔人群致病突变位点的多样性，约12.7%突变位点是亚裔人群特有。我国人群BRCA突变的热点尚未明确，特异位点的检测显然是不适合。全面的检测包括全外显子、全序列或基因重组等检测。目前临床常用的检测方法包括传统的Sanger测序法和高通量第二代测序（NGS）。研究显示高通量第二代测序（NGS）与传统的Sanger测序法相比，检测的敏感性更好，检测效率更高。与相比，检测的敏感性更好，检测效率更高。

    BRCA1/2基因检测结果的包括致病性的突变（pathogenic）、临床意义不确定的突变（variants of uncertain significance，VUS）和阴性结果（non-pathogenic）。致病性的突变的结果表示该突变与乳腺癌发病的相关性高达95%以上。阴性结果表示基因无突变或该突变与乳腺癌发病的相关性小于5%。VUS表示该突变与乳腺癌发病的关系仍不清楚。美国Myriad基因实验室超过6万例检测数据显示，BRCA1/2基因检测结果中约7.6%的判断为VUS。因此，如何进一步明确VUS的临床意义仍是目前研究的热点和难点。一般认为，明确VUS的功能和临床意义是，需要对家族性乳腺癌的家系成员进行VUS检测及共分离分析；另外，还需要分析VUS对基因表达的蛋白功能的影响。

• 遗传性乳腺癌基因检测咨询策略

遗传性乳腺癌基因（BRCA1/2）检测咨询包括基因检测前咨询、基因检测后咨询及遗传性乳腺癌预防措施等。基因检测前咨询需要明确患者咨询的目的，向患者交代遗传基因检测的风险、获益及局限性；全面收集患者肿瘤家族病史资料；根据患者具体信息进行遗传风险的评估，从而判断是否需要行遗传性乳腺癌基因检测。此外，还需要掌握咨询者心理情况。研究显示咨询者基线心理状态评分是产生心理问题的最重要的影响因素；电话心理辅导干预，可降低相关负面心理影响。基因检测后咨询包括检测结果的解读，评估患者获知结果后的需要和心理状态并及时给予相应的心理干预措施。

基因检测结果阴性者，可按非突变人群定期随访；如果临床表现与遗传性疾病十分相似，则需要明确基因检测位点的全面性，另外的除了BRCA1/2，是否需要对其他高外显率遗传易感基因（如TP53、PTEN、STK11、CDH1等）进行检测。基因检测结果为VUS者，则需要召回家系成员进行检测、特别是乳腺癌发病的家系成员，综合评估VUS致病的可能性。基因检测结果为致病性的突变的乳腺癌患者，则需要交代其他家族成员突变基因携带及其向后代遗传的风险；对携带致病性突变基因的健康妇女，根据咨询者的实际需要，给予以下相应的临床预防措施。（1）临床筛查：由于遗传性乳腺癌大多数于早期发病，因此对于BRCA1/2基因突变携带者，除了常规体格检查、乳腺超声检查，建议25岁开始，每年进行一次乳腺磁共振（MRI）检查。研究显示MRI检查的敏感性和特异性均优于乳房X线检查，尤其对于25-30岁妇女应作为首选筛查方法。（2）药物预防：目前乳腺癌药物预防主要是三苯氧胺，美国NSABP-P1有关乳腺癌预防临床试验的亚组分析显示，三苯氧胺可降低BRCA2携带者乳腺癌发病风险达62%，但对BRCA1携带者乳腺癌发病无任何影响。这可能与BRCA1携带者更多发展为激素受体阴性的乳腺癌有关。然而，该亚组分析病例数较少，其结论仍需要进一步研究证实（3）预防性乳腺切除：研究表明双侧预防性乳腺切除可降低约BRCA突变携带者的乳腺癌风险达90%，同时行卵巢切除的患者乳腺癌风险降低达95%。然而，预防性乳腺切除后，患者生活质量均受到不同程度的影响，如自身体态、乳腺的感觉、性生活影响等。因此，有关BRCA1/2基因突变携带者的乳腺癌预防策略目前仍存在争议，需结合患者意愿及实际情况选择合适的预防措施。

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