四种特殊类型胃癌的诊治进展

       胃癌除了常见的组织学类型之外，尚可见到一些特殊组织学类型和临床病理特征的病例，如神经内分泌癌、肝样腺癌、淋巴上皮瘤样癌、遗传性弥漫性胃癌等，因其具有特殊的诊治措施及预后，临床工作中我们应予重视。本文就上述四种特殊类型胃癌的诊断、治疗及预后临床进展进行综述。

 1、胃低分化神经内分泌癌 神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasm，NEN)是一组起源于弥散的神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。根据分化程度的不同，又分为高分化的神经内分泌瘤(Neuroendocfine tumor，NET)和低分化的神经内分泌癌(Neuroendocfine carcinoma，NEC)。胃NEC只占胃NEN的6.0％～7.8％和所有胃癌的0.52％，诊断困难，预后极差。

 1．1诊断 胃NEC属于无功能性神经内分泌肿瘤，一般无类癌综合征表现，临床表现与一般胃癌类似，从症状上鉴别较为困难。 胃镜是早期诊断胃NEC的主要手段。但胃镜检查阳性率较低，可能与胃镜活检组织取材小，且肿瘤组织常有异质性，镜下形态和低分化腺癌或恶性淋巴瘤等难于区分有关。所以，对临床怀疑胃NEC的患者，建议取活检时标本量要足够大，深度要达到黏膜肌层，以提高早期胃镜检查的准确率。 胃NEC的各种辅助检查单一运用时敏感性低，特异性差，导致其术前诊断困难。胃NEC的最终确诊主要依靠病理形态学和免疫组化检查。胃NEC分为大细胞和小细胞两种类型，常出现多灶性，伴有坏死、脉管浸润和／或神经浸润，且核分裂象>20个／10高倍视野。目前临床诊断时常用的肿瘤标志物有Ckpan、Syn、CgA、CD56和Ki一67。我国2011年形成的胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识中，将Syn、CgA作为诊断NEN时必须同时检测的项目。同时，联合检测多种免疫标志物有助于提高检测敏感性，减少漏诊。 

 1．2治疗 手术联合化疗的综合治疗已在胃癌治疗方面得到了大部分临床医师的认可。对于局限性胃NEC，公认的首选方法是根治性切除。但目前对于广泛期胃NEC的最佳治疗方式还存在较大争议。部分观点认为即使手术无法达到根治，原发肿瘤也应该尽量切除，切除90％的肿瘤不仅可以使症状获得控制，还可以使后续治疗更为有效；但也有观点认为这类患者的平均生存期不到10个月，不推荐行减瘤术或肝转移灶切除术，而采用化疗。 化疗是胃NEC术后或无法手术患者治疗的重要方法，但目前尚缺乏针对胃NEC的统一化疗方案。足叶乙甙联合顺铂(EP方案)在临床上得到了较多应用，也有报道伊立替康联合顺铂治疗NEC取得了较好的效果，此外还有顺铂联合s-l化疗延长患者生存期的报道。 射频消融技术已被应用于胃NEC肝转移灶的临床治疗，有报道称，接受肝脏介入细胞减瘤术的患者生存获益。但因为该肿瘤属于无功能性神经内分泌肿瘤，癌细胞表面生长抑素受体表达较低，不推荐使用生长抑素类似物或干扰素。 

 1．3预后 胃NEC患者在确诊时多已属中晚期，总体生存时间短，预后极差。Namikawa等综合文献报道的107例胃NEC，仅33．6％能存活超过1年。研究表明，高龄组可能较低龄组预后更差，而性别与预后则无明显相关性。原发肿瘤大小、浸润深度及转移情况与患者预后有一定相关性。有文献报道微小(<1>2 cm者，预后较差。肿瘤胃壁浸润深度对预后评价也有重要意义，可以作为预测预后的重要指标。该肿瘤易发生转移，肝转移较淋巴结转移具有更大的侵袭性，是致死的高危因素。 

 2、胃肝样腺癌 胃肝样腺癌(Hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)是一种原发于胃黏膜，具有肝细胞癌样分化特征的特殊类型胃癌，占中国胃癌病例的6．63％。发生机制尚不明确，可能与肝和胃在胚胎皆属前肠器官，细胞具有同源性有关。胃肝样腺癌极易发生肝转移，其机制可能为细胞的归巢效应。HAS表现为瘤体大、分化差、浸润深、易发生淋巴结和肝转移、TNM分期晚、易复发和存活时间短等特征，因此必须和普通胃癌相鉴别。 

 2．1诊断 HAS多见于老年男性，常发生在胃窦部，以浸润溃疡型为主；临床表现以上消化道症状为主，无特异性。但以下几点对其诊断及鉴别诊断有一定意义：(1)70％一80％的HAS患者血清甲胎蛋白(AFP)增高，可达正常范围的上千倍；(2)多数患者无肝硬化；(3)临床上胃癌肝转移常见，而肝癌胃转移罕见；(4)动态监测AFP可评价治疗效果及预测其复发。 HAS的确诊仍需依靠组织病理学检查。HAS在组织学上一般由两种区域构成，大部分病例可见特征性肝样分化区，癌细胞形态及其排列方式上类似肝细胞癌，局灶区域常为典型形态胃腺癌成分；少数病例呈高分化乳头状、管状腺癌。肝样分化区常位于组织深层，多见于胃壁肌层或浆膜层，而胃腺癌区则主要分布于胃黏膜层；两者之间有相互移行的过程。应该强调HAS以病理形态学发现肝样分化为确珍依据，血清AFP升高只是其重要的临床病理特点，不作为诊断必备条件。由于肝样分化区在癌组织中所占比例较小，且常位组织深层，胃镜取材相对较表浅，活检肝样分化阳性率低，术前确诊HAS困难，临床上确诊HAS大多需要依靠术后病理及免疫组化检查。 HAS免疫组织化学染色AFP、al-抗胰蛋白酶(a 1一AAT)、a1一抗糜蛋白酶(al-ACT)阳性，癌胚抗原(Carcino-emblyonic antigen，CEA)亦可阳性，鉴别肝样分化常用的标志物中Glypican-3与AFP特异性较高，Hepatocyte与CEA敏感性较高。当胃与肝脏同时出现肿瘤时，鉴别诊断常比较困难。但应用一组免疫标识物如 Heppar-1、AFP、CKl9、CDX-2等可以区分原发或继发性质，上述4种免疫标志物在HAS中常呈不同程度阳性表达，而原发性肝细胞癌常不表达CKl9和CDX-2，普通胃腺癌则Heppar-1、AFP阴性。

 2．2治疗 HAS治疗原则是以手术为主的综合治疗，即使已有肝转移积极手术仍有价值。根治性手术是HAS首选治疗方法，是延长患者生存时间的最佳手段。如术中快速病理发现肝样分化，应积极切除原发灶，并尽可能切除肝转移灶及清扫周围淋巴结。但由于多数患者发现时已属中晚期，失去根治手术的可能，治疗多以化疗为主。而姑息性手术则更需辅以术后化疗。对于化疗方案的选择，首选以丝裂霉素、5-氟尿嘧啶为主的化疗方案。HAS病理上存在双重性，化疗需兼顾胃癌和肝癌双重特点，故一般采用全身化疗结合局部介入化疗。 

 2．3预后 HAS预后不良，即使早期诊断，其预后情况同样不理想。Nagai等研究认为，不伴有肝样分化的AFP阳性胃癌预后和普通胃癌无明显不同，5年生存率为38．2％，而HAS的5年生存率仅为12％。其预后差可能与以下两方面有关：(1)HAS侵袭性强，胃黏膜下层、肌层及浆膜层下的薄壁静脉血管及淋巴管内均易见癌栓，易造成肝转移；(2)HAS癌组织产生AFP、AAT及ACT等免疫抑制因子，可抑制由蛋白酶参与的效应T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，利于癌细胞快速生长。 在预后影响因素方面，Liu等的研究中，单因素分析表明，术前血清CEA水平、肝转移情况、根治水平、静脉浸润、浆膜侵袭、淋巴结转移及TNM分期均与预后相关。但多因素分析显示，只有肝转移和TNM分期是独立的预后影响因素。Chun和Kwon研究则显示，肿瘤浸润深度、淋巴结转移及AFP是独立预后因素，当出现肝转移时，AFP的相对危险度显著增加(4．298 VS 2．699)，说明当出现肝转移时，AFP可能是重要的危险因素。

 3、胃淋巴上皮瘤样癌 胃淋巴上皮瘤样癌(Lymphoepithelioma-like gasgastric carcinoma，LELGC)又称为伴淋巴样间质胃癌或胃髓样癌，是伴有明显淋巴细胞浸润的胃恶性肿瘤，占所有胃癌总数的3．8％。LELGC有两个独立亚型：80％以上的病例与EB病毒(EBV)感染有关(男性、近端胃和残胃多见)，有时与微卫星不稳定性有关(远端胃、老年患者多见)，预后均明显好于普通胃腺癌患者。

 3．1诊断 LELGC的诊断主要依靠组织病理学和免疫组化检测。LELGC肉眼观周界清楚，多数有溃疡形成。镜下显示肿瘤组织间质内纤维组织很少或缺乏，癌细胞常呈推挤性和不规则片状分布于淋巴样间质中，呈大小较一致的合胞体和多角形细胞，伴有大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡、肉芽肿或破骨样巨细胞。浸润的淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和细胞质。 免疫组化显示癌巢CK、CEA、EMA阳性，提示其上皮来源；而淋巴样间质组织为T或B淋巴细胞多克隆表达，CD45、CD45RO、CD3和CD20均阳性。因80％的LELGC病例与EBV感染有关，所以对于该型胃癌，还可以进行EBER检测。 

 3．2治疗及预后 因LELGC往往界限清楚、临床分期较早，手术切除辅以化疗为主要治疗方法。放疗对鼻咽部淋巴上皮瘤样癌高度敏感，但目前未见有对于LELGC的报道。 早期LELGC预后与普通型早期胃癌相似，中晚期LELGC的预后明显好于普通型胃癌，即使病灶已浸润胃壁全层，术后3年生存率仍高达96．5％，5年生存率仍可达79．8％，明显高于其他类型胃癌(50．1％)；即使混合其他类型癌，只要LELGC占肿瘤总体的66％以上，其预后仍与单纯LELGC类型相同。 研究表明，淋巴细胞浸润是LELGC预后较好的关键性因素。Grogg等提出肿瘤浸润淋巴细胞数目与胃癌生存时间有显著相关性，而EBV阳性率和微卫星不稳定性状态与生存率之间没有相关性。Minamoto等认为，LELGC中浸润的淋巴细胞的形态学特征和分布密度与正常淋巴组织类似，所以会刺激机体对癌细胞产生有组织的免疫应答，这可能是其预后较好的原因。

 4、遗传性弥漫性胃癌 胃癌中有5％～10％呈现家族聚集性，其中遗传性弥漫性胃癌(Hereditary diffuse gastric cancer，HDGC)占胃癌群体的1％～3％，我国仅见个案报道。HDGC是一种常染色体显性遗传癌易感综合征，主要与CDH1基因(位于16q22.1，具有16个外显子，编码蛋白为E-cadhefin)的胚系突变有关。CDH1完全沉默患者，80岁人群中累积胃癌风险男性为67％，女性为83％；女性还有39％乳腺小叶癌风险。

 4．1诊断 HDGC分化程度低，几乎所有病例均呈多灶性分布的印戒细胞癌，可累及胃的任何解剖部位，但常局限于黏膜内或黏膜下层，并不形成局限性肿块，所以目前临床常规内镜检查，即使取材从食管黏膜一直到十二指肠黏膜，但对早期HDGC的检出效果仍不佳。新的检查方法，如FDG-PET、亚甲蓝／刚果红染色胃镜可能对诊断有一定帮助，后者可检出直径4～10mm的癌灶，但对于小于4 mm的病灶仍无效。 2010年第4版消化系统肿瘤WHO分类采用了1999年国际胃癌联合协会(International Gastric Cancer Linkage Consortium，IGCLC)制定的HDGC家系临床诊断标准：(1)1、2级亲属中至少有2人被诊断为弥漫型胃癌，其中至少1人50岁前被诊断；(2)1、2级亲属中至少3人被诊断为弥漫性胃癌，无论任何年龄。以上2个标准满足其一即可作出临床诊断。但对于满足以上临床诊断标准的胃癌病例，还需要进行E-cadhefin免疫组化检测，甚至是CDH1基因突变检测，以筛选或确诊HDGC。

 4．2治疗及预后 手术联合化疗的综合治疗可提高患者生存率。HDGC分化程度低，呈多灶性分布，可累及胃的任何解剖部位，局部切除后易残留复发，所以活检证实为HDGC时推荐行全胃切除。部分研究者认为对于携带CDH1基因外显子胚系突变的高危人群应实施预防性全胃切除术，但此类病例主要见于欧美等国家，中国目前还没有病例报道。目前对于行预防性全胃切除术的手术指征和手术时机选择尚缺乏统一标准，临床上常由多学科会诊决定。HDGC癌组织若局限于黏膜内，全胃切除后预后良好，一旦病情进展，预后极差。针对HDGC患者我们应加强对基因检测、家系普查等个体化处理，并提高对其家属的检查力度。

5、结语 低分化神经内分泌癌、肝样腺癌、淋巴上皮瘤样癌、遗传性弥漫性胃癌是具有特殊组织学类型和临床病理特征的胃癌，临床上少见，临床表现缺乏特异性，易被忽视，目前对于这些特殊类型胃癌的诊断、治疗和预后预测方面虽然有一定地进展，但仍缺乏统一标准。因它们有独特的诊治措施和预后，临床医师应加强重视，尽可能避免漏诊或误诊。