单药和联合治疗额叶癫痫的疗效对比研究

[摘要] 目的  研究丙戊酸钠和卡马西平联合治疗对额叶癫痫的临床疗效和安全性。方法 将额叶癫痫患者分为试验组和对照组，试验组给予丙戊酸钠和卡马西平联合治疗，对照组给予卡马西平治疗，随访半年。结果 试验组的疗效为：显效率54.7%、有效率30.2%、无效率15.1%；对照组的疗效为：显效率42.2%、有效率14.5%%、无效率43.3%。两组的疗效有统计学显著性差异，P＜0.05。结论 丙戊酸钠和卡马西平联合治疗额叶癫痫能够明显地提高疗效，并且无明显的不良反应发生，值得临床作为首选治疗方案推广应用。北京大学首钢医院神经内科高伟

[关键词] 额叶癫痫 丙戊酸钠 卡马西平

Comparison of effects on patients with frontal lobe epilepsy between monotherapy and concomitant therapy

   [Abstract] Objective The aim of the study is to evaluate the value of sodium valproate as an adjunctive anticonvulsant and compare its clinical effectiveness with carbamazepine on frontal lobe epilepsy (FLE).   Methods We included 169 patients with nonlesional FLE diagnosed at Tsinghua University Yuquan Hospital or Union Medical College Hospital Epilepsy Center, from 2004 to 2006. All patients were randomly divided into two treatment groups. One group of 86 patients was given sodium valproate and carbamazepine; the other patients was given carbamazepine alone. For sodium valproate, the initial total daily dose was 20mg/kg. With carbamazepine, the initial dose was 10mg/kg/day. Patients were on a twice daily dose in both groups. If seizures continued, dosages of sodium valproate and carbamazepine were adjusted to optimal clinical response in the trial. Follow-up for all patients was at least six months. Date processing and analysis were performed on SPSS 11.5 software package. The X2 test was used to test differences in proportions between treatment groups. Results There were no significant differences in seizure frequency prior to entering the study between the two treatment groups. Neurological examination and brain magnetic resonance imaging showed normal findings in all patients. At the last study visit, the frequency of all seizures was reduced >50% from baseline in 84.9% of patients in the test group, compared with 56.7% in the control group. There was significant difference between the groups regarding effect on seizures (P＜0.05). Its adverse side effects, which were generally mild and transient, usually occurred in treatment of which weight-gain and gastrointestinal syndromes were the most common. Conclusions Nonlesional FLE is associated with poor seizure outcome. Our results indicate that sodium valproate appears to be equally effective and well tolerated when used as concomitant therapy in controlling frontal lobe seizures which is worthy of recommending.

   [key word] Frontal lobe epilepsy  Sodium valproate  Carbamazepine

Therapy

    额叶癫痫作为一种特殊类型的癫痫，它的复杂的临床发作形式和脑电图特点正在越来越多地受到人们的关注（1）（2）。与常见的颞叶癫痫相比，我们对于额叶癫痫的了解还相对较少，诊断和治疗水平都有待于进一步的提高。卡马西平作为部分性癫痫的首选药物，对于额叶癫痫的疗效并不能令人满意，临床上渴望一种更有效的治疗手段。我们尝试应用丙戊酸钠添加治疗额叶癫痫，取得了较好的疗效。现将我们的资料分析报道如下。

1 资料和方法

1.1入选标准 ①2004年7月～2006年9月在清华大学玉泉医院和北京协和医院癫痫中心就诊的额叶癫痫患者；②符合1989年国际抗癫痫联盟关于癫痫和癫痫综合征的分类标准（3）：具有典型额叶部位发作的临床表现；③发作或发作间期脑电图显示额部导联为著的癫痫放电；④既往无脑炎、脑外伤等可能导致癫痫的后天性疾患；⑤头颅MRI检查未报告颅内存在与额叶有关的病变。

1.2排除标准 ①有癫痫家族史；②既往已行癫痫外科手术者；③就诊前已经服用除丙戊酸钠和卡马西平以外的多种抗癫痫药物；④有肝肾疾病、进行性或变性疾病者；⑤妊娠或哺乳妇女。

1.3一般资料 符合标准入选病例183例，治疗未满六个月而中途退出14例（7.65%），其中失访6例、5例因无法购药、3例因不良反应明显自行停药，实际完成半年治疗的病例为169人。试验组中男性47例，女性39例；发病年龄5个月～33岁，平均年龄14.32岁；病程3个月～21年，平均11.54年；既往史有高热惊厥史6例、出生时难产、窒息3例。对照组中男性43例，女性40例；发病年龄4个月～31岁，平均年龄10.12岁；病程2个月～18年，平均9.56年；既往史有高热惊厥史5例、出生时难产、窒息5例。

1.4 方法

1.4.1 将就诊的额叶癫痫患者随机地分为试验组和对照组，试验组给予丙戊酸钠和卡马西平联合治疗，对照组给予卡马西平单药治疗。

1.4.2 用药方案：丙戊酸钠剂量为20mg/kg/d，开始即给予足量，采用赛诺菲公司产品德巴金，500mg/片，分二次服用；卡马西平起始剂量为5mg/kg/d，一周后加至维持量10mg/kg/d，必要时可调整到15～20mg/kg/d，采用诺华公司产品得理多，200mg/片，也分二次服用。

1.4.3 每月随访患者一次，至少随访半年，然后评价疗效。

1.5 观察指标 详细记录病史、发作次数、用药史；入组前均行头颅CT和/或MRI检查；所有病例均行脑电图检查：采用日本光电1518型视频脑电描记仪，部分患者行长程录像脑电监测；常规行神经系统检查；定期做血常规、肝肾功能检查；每月随诊，记录疗效和可能的不良反应。

1.6 疗效判定标准 两组均以患者治疗前一月内的发作频率作为基线，分别与治疗后六个月的发作频率进行比较。按照第一届全国癫痫病学术会议制定的疗效标准：①显效为治疗后发作频率比基线减少≥75%；②有效为比基线减少在50%～74%；③无效为和基线相比变化<50%或发作增加。

1.7统计学方法 将两组间的疗效应用卡方进行显著性检验。数据使用SPSS 11.5软件包进行统计分析，样本间率的比较采用四格表资料X2检验，α＝0.05。

2 结果

2.1 两组之间发病年龄、病程、发作次数、性别、既往史等经统计学处理，P＞0.05，无显著性差异。

2.2 疗效评价

Table 1 Comparison of effects between the test group and the control group

表1   两组间癫痫发作的疗效比较  %（例数）

                 显效         有效        无效        合计

     试验组    54.7%（47）  30.2%（26）  15.1%（13） 100%（86）

     对照组    42.2%（35）  14.5%（12）  43.3%（36） 100%（83）

 1）By X2 test, X2=17.66，P＜0.05，两组癫痫发作的疗效构成差别有统计学意义。

2）By X2 test, X2=16.38，P＜0.05，两组间癫痫发作的疗效差别有统计学意义。

2.3 发作形式：两组间发作形式相似，主要包括以下形式。

Table 2 Comparison of seizures between the test group and the control group

表2   两组间癫痫发作形式的比较

试验组（例）    对照组（例）

姿势性发作            32             30

过度运动              28             26

喊叫或口里出声        25             29

偏转发作              25             21

愣神                  23             25

自动症                19             18

继发性全面性大发作     17             20

肌阵挛                 3              1

右上肢麻木              2              1

强迫思维               1              1

失神样发作              1              0

2.4 脑电图表现：

2.4.1 发作间期脑电图所见：额区局灶性尖波、棘波及棘慢波综合；以一侧放电为主，部分同步化明显；易于向颞部、中央、顶部传播；睡眠期放电较清醒有增多的趋势。

2.4.2 发作时脑电图表现：额区爆发性快活动；额区爆发性慢波节律；爆发性棘慢波节律。当发作时动作较剧烈时，脑电图常常表现为大量动作伪差。

2.5 安全性和耐受性 不良反应：169例患者中出现14种可能相关的副作用。

Table 3 Comparison of side-effects between the test group and the control group

表3.   两组间不良反应的比较

试验组       对照组

体重增加              32           5

纳差、恶心            24           17

思睡                  13           10

肝功能损害            9            1

头晕                  4            15

便秘                  3             2 

震颤                  3             0

疲乏                  3             2

头痛                  2             2

脱发                  2             0

耳鸣                  2             1

烦躁不安              1             3

皮疹                  1             6

腹泻                  1             1

白细胞下降            0             5

3 讨论

额叶癫痫根据病因学分为特发性和症状性两大类，两种不同病因学导致的额叶癫痫在治疗方法和预后上可能存在很大的分歧。为了研究不同抗癫痫药物治疗额叶癫痫的最佳选择方案，避免额叶病灶对研究过多的影响，我们在选择研究病例时排除了神经影像学检查上存在额叶异常信号的对象，所有入选病例均无中枢神经系统结构性病变，同时也排除了遗传性因素的可能性。

额叶癫痫临床发作形式复杂多样且具有特征性（4），其中以姿势性发作最为常见，其次为头眼偏转发作、过度运动及自动症。原地转圈和发笑几乎仅见于额叶癫痫的自动症，而口咽自动症和双手摸索等则主要见于颞叶癫痫（5）。还有额叶失神样发作，它与失神性癫痫难以区别，需根据脑电图的特征来详细加以鉴别。

传统的抗癫痫药物治疗原则为首先选择一种抗癫痫药物开始，当发作控制不满意时再添加另外一种抗癫痫药物，这样可以减轻药物的不良反应。但另一方面却也会延长发作的病程。

部分性发作为癫痫最常见的发作形式，以往首选卡马西平单药治疗后，大部分患者临床上可以得到有效的控制，但是临床上对于额叶癫痫的疗效却不太满意。曾有研究尝试应用奥卡西平和托吡酯治疗额叶癫痫（6）（7），也有发现联合应用拉莫三嗪和丙戊酸钠治疗额叶癫痫取得了不错的疗效（8）。丙戊酸钠作为治疗全面性发作的首选药物，对于部分性发作同时也是有效的，有效率在58～76%左右。它的抗癫痫作用的机制多数与GABA活动有关。在我们的研究中，卡马西平联合丙戊酸钠治疗与单独应用卡马西平治疗额叶癫痫的疗效具有统计学的差异，前者的疗效明显要优于后者。还有部分患者虽然发作频率没有明显减少，但是发作程度较前减轻。还有些患者原来的继发全面性发作消失，发作类型转化为复杂部分性发作或简单部分性发作，或者复杂部分性发作转化为简单部分性发作。部分患者的脑电图改善与临床症状的好转呈正相关关系，丙戊酸钠对普遍性爆发性棘慢综合波有明显的抑制作用。

在治疗中有部分患者加至目标剂量后发作仍没有明显改善，又增加卡马西平剂量至15～20mg/kg/d后，发现部分患者疗效增加，我们认为卡马西平对于额叶癫痫的疗效与剂量相关。当发作控制不理想时，在不增加不良反应的发生的同时，可能地增加治疗剂量，会有一些患者从中受益，也有达到发作完全控制的机会。

    丙戊酸钠主要在肝脏代谢，而卡马西平是一种强的肝药酶诱导剂，当两药合用时会产生广泛的相互作用。卡马西平的肝药酶诱导作用加强了丙戊酸钠在肝脏的代谢，其代谢产物肝毒性物质4-烯-丙戊酸增加明显。实验发现：单用丙戊酸钠的患者合用卡马西平后，丙戊酸钠的浓度下降；当停用卡马西平以后，丙戊酸钠的浓度又重新升高。另一方面，丙戊酸钠增加卡马西平的活性代谢物卡马西平环氧化物的浓度，延长其半衰期。因此在临床联合用药的时候要注意相应地调整二者的剂量，必要时进行血药浓度监测，以免达不到治疗浓度或者浓度过高增加不良反应。

本文患者出现的不良反应基本与文献报道相符，我们发现两组治疗前后的血、尿常规、肾功能和血糖均无异常变化，对照组的不良反应主要表现为头晕、胃肠道症状和皮疹，试验组的不良反应主要表现为体重增加、胃肠道症状和肝功能的损害。丙戊酸钠单独应用或者与其他抗癫痫药物合用时都可以出现性质、程度不同的不良反应，尤其以合并用药时发生率高，这些症状大多发生在用药的前一个月内，以第二、三周时最明显，一般很快恢复正常。长期服药以后可能会发生肝功能的损害，但一般程度很轻，给予保肝药物治疗后大都可以很快恢复。几例退出研究的病例中不良反应为不能耐受的皮疹和情绪狂躁，无严重危及生命的不良反应发生。有时其发生可能是因为调整剂量时增加过快。

额叶癫痫是一组临床表现较为复杂多样的具有特征性的综合症，对于发作较频繁的额叶癫痫患者，应用丙戊酸钠和卡马西平联合治疗，疗效要明显地高于卡马西平单药方案。一经确诊就可以直接给予联合用药治疗，而不需等待观察单药的疗效后再调整用药，以免延误病程。