身兼多职的大环内酯类药物

近期经常有嗜肺军团菌感染、支原体感染患者来就诊，有时是单菌种感染，有时是合并感染，为此氟喹诺酮类药物、大环内酯类药物、四环素类药物常常作为治疗嗜肺军团菌感染、支原体感染的主要药物，碰到儿童嗜肺军团菌感染，首选使用大环内酯类药物。这类药物，除了本职工作是“抗菌”外，它们还”身兼多职”。

大环内酯类药物是医学术语，患者朋友们可能不知道，提起阿奇霉素、罗红霉素，几乎人人皆知。阿奇霉素、罗红霉素、红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素都是大环内酯类药物。大环内酯类药具体有哪些作用呢？

一、抗菌

这是它的本职，大环内酯类药物对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、百日咳、支原体、衣原体等均有良好的抗菌作用，尤其对肺炎支原体、衣原体及鸟型分枝杆菌病的作用确切，可用于社区获得性肺炎、百日咳、鼻窦炎、中耳炎等感染性疾病。

常见的药物如14元环大环内酯类克拉霉素、罗红霉素、15元环大环内酯类阿奇霉素等，其用法用量，不在此叙述。

二、抗病毒

如阿奇霉素具有抗病毒的作用，抑制炎症因子的释放，从而达到减轻气道炎症的作用。

以婴儿毛细支气管炎为例，该病好发于2-6月龄婴儿，为喘息性下呼吸道疾病，病原体以呼吸道合胞病毒、鼻病毒等病毒为主，在疾病感染早期，运用阿奇霉素有降低患儿病情发展为重症的风险。

三、抗炎与免疫调节

大环内酯类药物通过抑制核转录因子的活性，影响了前炎细胞因子、趋化因子的产生，并且可阻碍中性粒细胞的黏附聚集、调节其凋亡，干扰肥大细胞脱颗粒等生理过程，起到抗炎作用及免疫调节作用。

在儿科哮喘病例的运用中，小剂量的阿奇霉素可抑制Th2细胞浓度，改善气道重塑，并且，因为中性粒细胞及花生四烯酸的释放不受激素调控，所以，对难治性哮喘（仅仅是指非嗜酸性粒细胞型哮喘患儿）。

在规范的抗哮喘治疗情况下，加用小剂量阿奇霉素，可较大的提高难治性哮喘患儿的生活质量。

另外，哮喘急性发作和难治性哮喘病例中，肺炎支原体检出率高于正常儿童，如该类患儿合并肺炎支原体感染，早期联合使用阿奇霉素对患儿病情的恢复有益。

四、减少气道黏液分泌

气道感染后，会产生大量的黏液，不但导致小气道堵塞加重，还会影响药物清除病原体的疗效。

大环内酯类可以通过抑制黏蛋白5AC的过度表达，调节细胞内信号传导，起到抑制黏液产生的作用。

囊性纤维化病例中，患儿气道存在大量黏液，难以清除，导致反复呼吸道感染和不可逆肺损伤。使用大环内酯类抗生素（如阿奇霉素，每周22-30mg/kg，疗程6-12月），可以抑制促炎因子、减少黏液的分泌，改善患儿的肺功能。

五、抑制生物被膜的合成

生物被膜使的细菌具备了耐药性及免疫逃避性，影响抗菌药物的疗效，使病程迁延反复。大环内酯类药物（特别是克拉霉素）可以抑制细菌生物被膜的合成并清除已经形成的生物被膜。

学者们认为，生物膜可能是复发性和难治性慢性鼻-鼻窦炎（CRS）的炎症发生和持续存在的一个重要因素，清除生物被膜，可以提高CRS症状改善率和避免鼻内镜手术。

国外的报道，大环内酯类对慢性鼻-鼻窦炎患者症状的改善率为60%～80%，对不伴有鼻息肉CRS的疗效显着优于伴有鼻息肉CRS。对不伴有鼻息肉、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性，且常规药物治疗效果不佳的CRS，推荐小剂量（常规剂量的一半）大环内酯类药物（推荐克拉霉素）长期口服，疗程不短于12周。然而，对儿童CRS的研究仍较少。

六、治疗胃轻瘫

儿童胃轻瘫常表现为恶心、呕吐、腹胀腹痛等，多为特发性。大环内酯类（如阿奇霉素）居然还是胃动素受体激动剂，可用于胃轻瘫的治疗，但其疗效及安全性有待研究。

大环内酯类抗感染居然如此神通广大！在使用过程，我们也应该警惕其不良反应：

1.过敏

接受阿奇霉素治疗患者已报告有严重过敏反应，包括血管性水肿、全身过敏反应和皮肤反应，包括急性泛发疹性脓疱病（AGEP）、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。

已报告有死亡病例。还有报告伴有嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应病例。

虽然最初可以对症治疗控制过敏反应的进展，但是在停止对症治疗后，一些患者虽已停药，但过敏症状迅速复发，对于这些患者需要延长对症治疗和观察的时间。目前尚不清楚这种情况是否与阿奇霉素的长组织半衰期，以及机体长时间暴露于抗原有关。

若发生阿奇霉素过敏反应，应立即停止用药并进行适当的对症治疗。此外，医生应意识到在停止对症治疗后，过敏症状有可能再次出现。

2.肝毒性

接受阿奇霉素治疗患者已报告有肝功能异常、肝炎、胆汁淤积性黄疸、肝坏死以及肝衰竭等不良反应均道，其中某些病例已导致死亡。

如果出现肝炎症状和体征，立即停止使用阿奇霉素。

3.婴幼儿中的应用

在新生儿中使用阿奇霉素（治疗时间长达42天）后，报告有婴儿肥厚性幽门狭窄（IHPS）。如果新生儿出现哺乳呕吐或应激反应，需要提醒父母和看护者联系医生。14日龄内的新生儿使用大环内酯类抗感染，其患肥厚性幽门狭窄风险提高8倍。

小儿哮喘风险。1岁内患儿使用抗生素（尤其是大环内酯类），与后期患儿哮喘患病成正相关。

4.QT间期延长

大环内酯类药物（包括阿奇霉素）可导致心脏复极化和QT间期延长，有发生心律失常和尖端扭转型室性心动过速的风险。

在对使用阿奇霉素治疗的患者上市后监测期中，有尖端扭转型室性心动过速的自发报告病例。

医疗保健人员在权衡阿奇霉素高危人群的风险和收益时，应考虑致命的QT间期延长。包括：已知有QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速病史的患者；患有先天性QT间期延长综合征、缓慢性心律失常或失代偿性心力衰竭的患者；正在服用已知可延长QT间期药物的患者；持续性心律失常，并伴有未纠正的低钾血症或低镁血症、有临床意义的心动过缓的患者；正在接受IA类（奎尼丁、普鲁卡因胺）或III类（多非利特、胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物的患者。其中，老年患者可能对药物相关的QT间期影响更为敏感。

因此，使用阿奇霉素前一定详实询问患者有无心律失常、以及QT间期延长史，一旦漏诊，后果可能是致命的。之前有报道，一位有先天性心脏病的患者，因误用阿奇霉素导致QT间期延长，而丧失生命。

5.艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物（包括阿奇霉素）的使用都会导致艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度可为轻度腹泻至致死性结肠炎。

原因是抗菌药物治疗会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌的过度生长。而艰难梭菌可产生毒素A和毒素B，与CDAD的发病有关。

高产毒的艰难梭菌菌株会导致患者中的发病率和死亡率升高，因为正在使用的抗菌药物可能对这类感染无效，患者可能需要通过结肠切除术进行治疗。

所有使用抗生素后出现腹泻的患者，均须考虑出现CDAD的可能性。医务人员应仔细询问患者病史，有报道为使用抗菌药物治疗两个月后发生CDAD。

如果怀疑或确认CDAD，可能需要停用正在使用的非针对艰难梭菌的抗生素。应根据临床需要进行适当的液体、电解质和蛋白质补充并给予针对艰难梭菌的抗生素治疗，必要时进行手术评估。

6.重症肌无力加重

在接受阿奇霉素治疗的患者中，有报道重症肌无力症状加重或新发肌无力综合征。

7.在性传播性疾病中的应用

不可依靠推荐剂量阿奇霉素治疗梅毒，因为用于治疗非淋菌性尿道炎的抗菌药物可能掩盖或延迟梅毒的潜伏期症状。

所有性传播性尿道炎或宫颈炎患者在诊断时都应进行梅毒血清学检测和淋病检测。如果确诊感染，应开始对这些疾病进行适当的抗菌治疗和随访检测。

8.耐药菌的产生

在没有确诊，或并非高度怀疑细菌感染的情况下，使用阿奇霉素可能对患者无益，还会增加耐药菌产生的风险。

9.哺乳期妇女的应用

大环内酯类药物呈弱碱性，不仅可以通过胎盘屏障，而且易于分泌至乳汁中。用药期间（一般感染用药时间为3天）及停药后7天内暂停哺乳。