源自血管的肿瘤——海绵状血管瘤 病因揭示

源自血管的肿瘤——海绵状血管瘤 病因揭示

原创：武汉协和医院血管外科 Lyu, Ping（吕平）

海绵状血管瘤是一种类型的血管畸形或血管瘤，一堆扩张的血管形成的一种良性肿瘤。由于这种畸形，血液流过这些血管腔时速度变慢。 另外，形成血管的细胞没有与周围的细胞形成必要的连接。而且，来自平滑肌的结构性支持受阻，导致渗漏至周围组织。这是血液的渗漏，被认为是这些血管的一种出血，引起与该病相关的各种症状。

病因

海绵状血管瘤可在身体几乎任何有血管的部位发生，被认为是良性肿瘤。由于泡状的血管腔洞，海绵状血管瘤常被描述成莓状。不像毛细血管瘤，海绵状血管瘤可毁容且不会消退。绝大多数海绵状血管瘤是先天性的，然而在人一生中它们会发展。尽管未明确病因，研究表明基因突变导致发病。出现于皮肤的先天性血管瘤被称为血管胎记或红色胎记。

诊断

大多数患者无症状，但出现症状时可口服药物来降低快速的细胞分裂，当出现严重畸变时，手术切除也许是合适的。

自十九世纪中期以来，病理学家已对偶遇的脑海绵状血管瘤组织进行显微镜下观察，但大多数无症状的病例仍被误诊为其他神经性疾病，如多发性硬化。在1980年代当磁共振被开发出后，被诊断出的海绵状血管瘤病例数增加。

各种海绵状血管瘤

脑海绵状血管畸形

位于脑的海绵状血管瘤被称为脑海绵状血管瘤或更常被称为脑海绵状血管畸形，其位于大脑皮层的白质。不像其他海绵状血管瘤，在畸形内无组织，并且其边界没有被封闭，因此它们在大小和数量上会发生改变。

肝海绵状血管瘤

海绵状血管瘤是肝脏最常见的良性肿瘤。通常存在一个肿瘤，但在百分之四十的患者，在左或右肝叶内可发生多个病灶，它们的大小可从数毫米至二十厘米，超过5厘米的常被称为巨大血管瘤。

眼海绵状血管瘤

在眼部，其被称为眼眶海绵状血管瘤，在女性比男性多见，最常见于二十至四十岁之间。该肿瘤常位于肌圆锥内，视神经的侧面。常未予治疗，除非患者出现症状。当视神经受压或眼外肌被包绕时，会发生视觉障碍。

流行病学

海绵状血管瘤真实的发生率很难估计，因为其常被误诊为其他静脉畸形。脑和脊髓的海绵状血管瘤（脑海绵状血管瘤或海绵状血管畸形）可出现于所有年龄，但常发生于人一生中的第三至第四个十年（三十岁至四十多岁时），无性别上的差异。事实上，脑海绵状血管畸形存在于千分之五的人群之中。然而，约百分之四十的血管畸形患者有症状。无症状的个体常是零星发生血管畸形的个体，而有症状的个体常遗传基因突变。大多数被诊断为脑海绵状血管瘤或海绵状血管畸形的病例是成年人，然而百分之二十五的病例为儿童。在米国，约百分之五的成年人有肝血管瘤，但多数无症状。肝血管瘤常发生于三十至五十岁之间，并更常见于女性。婴幼儿期的肝海绵状血管瘤病例非常少见。眼海绵状血管瘤在女性中较男性更普遍，并在二十至四十岁之间。

发病机制

海绵状血管瘤有数种已知的病因，但在一些病例病因仍未知。用于治疗其他疾病的放疗已被认为在一些患者中导致海绵状血管畸形。血管瘤是内皮细胞快速增殖和周细胞增生的结果、或异常周细胞分裂所致组织肿大。血管瘤发病机制尚未明了。有研究表明生长因子和激素影响促成了异常细胞增殖。肝海绵状血管瘤在怀孕的妇女更常见。因此，有人认为雌激素水平可能在肝海绵状血管瘤发病率中起作用。

遗传学研究表明特定的基因突变或删除是海绵状血管瘤的病因。被鉴定出与脑海绵状血管瘤（或畸形）相关的基因为KRIT1 (CCM1), CCM2和PDCD10 (CCM3)。这些基因功能丧失被认为是导致脑海绵状血管畸形的原因。此外，人们还认为基因的“二次打击突变”对疾病启动是必需的。这表明在一条染色体上两个基因中的一个有了一个突变不足以导致海绵状血管畸形，但等位基因双双发生突变将导致此血管畸形。另外，对血管瘤的研究也表明在发生血管瘤的组织中杂合性丢失常见，这将证实超过单一个等位基因突变对异常细胞增殖是需要的。KRIT1已发现在小鼠动脉血管的发育中充当一种转录因子。 CCM2表达时担当一种支架蛋白，与CCM1(KRIT1)有重叠结构。两种基因都涉及MAP3K3，因此仿佛是同一通路中的一部分。

研究表明CCM2在小鼠可导致胚胎期死亡。最后，研究发现CCM3与CCM1和CCM2有相似的表达，说明在其功能上有联系，当前尚无实验确定其确切的功能。这些基因对控制增殖信号通路功能的缺失将导致不受控制的增殖和肿瘤的发展。

症状

大多数海绵状血管瘤患者无症状。

脑海绵状血管瘤

大血管瘤：

@癫痫，脑组织受压或血管瘤出血周围组织疤痕形成

@中风

@复视或其他视觉问题

@可出现语言表达困难

@健忘或注意力问题

小血管瘤：

@头痛

@四肢软弱麻木

@平衡问题

肝海绵状血管瘤

通常肝海绵状血管瘤无症状。

大血管瘤：

@右上腹疼痛

小血管瘤

@少量进食后即感觉饱胀

@食欲不振

@恶心

@呕吐

眼海绵状血管瘤

患者报告出现症状从六个月到两年不等。

大血管瘤

@当肿瘤增大累及眼外肌及视神经，患者主诉复视和视力降低

小血管瘤

@眼球无痛性、进行性突出

诊断

医师通常第一步使用的是CT扫描来确定海绵状血管瘤。磁共振（MRI）也用于确定海绵状血管瘤。短语“蠕虫袋”常用于描述此类影像中血管瘤的表现。可使用血管照影术，将造影剂注射入血流使血管瘤对比显示。另外，医师可使用活检，用一种穿刺针获取肿瘤组织的一个样本在显微镜下检查。对于诊断海绵状血管瘤是必要的，因为对此良性肿瘤治疗上的侵袭性要小于恶性肿瘤如血管肉瘤。在一些病例，如果影像诊断不充分，外科手术可用作诊断的一种方法。该病变在显微镜下观察并被诊断为海绵状血管瘤。                      

治疗

良性肿瘤可不需要治疗，但可能需要监控其生长中的任何改变。鼻部、嘴唇或眼睑部肿瘤的生长可用类固醇药物治疗以减慢其进展。可口服类固醇或直接注射入肿瘤。对肿瘤进行压迫也可用于减轻血管瘤部位的肿胀。有一种方法使用小微粒来封闭血供，被称为“硬化疗法”，这种方法可以让肿瘤缩小以及疼痛减轻，治疗之后肿瘤可能会重新生长获得血供。如果海绵状血管瘤所致病变破坏其周围的健康组织或者患者正遭受疼痛，外科手术可用来去除肿瘤，手术常见的并发症是出血和失血，血管瘤去除后也有复发的可能。另外，也可能有中风或死亡的风险。

预后

有研究表明，既往从未出血但有癫痫相关症状的脑海绵状血管瘤患者中，每年有千分之五的患者会遭受出血的影响。而既往曾出过血的脑海绵状血管瘤患者具有较高的遭受随后出血的风险，统计学上这种几率非常广泛，一年时为百分之四至百分之二十三。另有研究表明妇女和小于四十岁的患者出血的风险较高，但类似的研究未能得出相同的结论。依据预期寿命，尚未获得此类患者足够的数据以提供一个具代表性的统计分析。                                    

研究

对脑海绵状血管瘤的治疗，神经外科常是治疗的选择。对立体定向放射治疗的疗效、特别是长期疗效需要进行研究。然而，由于脑海绵状血管瘤部位的原因而神经外科手术太危险时，放疗仍被研究作为一种治疗形式。遗传学研究人员仍致力于研究该病变的病因以及血管形成背后的机制（请参考血管科普新区于2016年10月2日推送的内容《揭秘血管的前世今生》）。临床试验正在进行之中，用以评估合适的治疗时机以及治疗方法。此外，长期的研究正在进行，因为对此类患者尚缺乏长期前景资料。现在国际海绵状血管瘤患者注册研究收集患者信息以便于发现无创治疗方法。