小细胞肺癌新突破（1）

肺癌居全球恶性肿瘤死亡的首位，其死亡病例约占所有恶性肿瘤死亡病例的25%。肺癌按组织病理学主要分成两大类：非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC），其中小细胞肺癌约占15%。SCLC特点是生长迅速，易发生早期远处转移，侵袭力极强，极易复发和产生耐药，预后极差。过去几十年一直以EP方案化疗联合放疗为主要治疗手段。治疗手段少有突破。近两年研究表明，安罗替尼能够同时抑制VEGFR/PDGFR/FGFR介导的三条信号通路，并全面阻断肿瘤血管新生，其中对VEGFR2、VEGFR3的抑制活性最强，半抑制浓度（halfmaximalinhibitoryconcentration,IC50）分别为0.2nmol/L和0.7nmol/L，对VEGF2/3的抑制作用是舒尼替尼的20倍。进一步通过分子动力学（moleculardynamics，MD）模拟发现安罗替尼主要与VEGFR2和c-Kit激酶的ATP结合域相结合，其结构中的吲哚基团靠近DFGmotif（Asp1046-Phe1047-Gly1048，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段），安罗替尼可能通过与DFGmotif相互作用而表现出极强的活性，能以亚纳米级的浓度依赖性抑制人脐静脉内皮细胞（humanumbilicalveinendothelialcells，HUVECs）中VEGFR2及c-Kit等激酶磷酸化，进而抑制其下游信号通路中AKT和ERK等激酶活性，特异性阻断其相关信号通路的传导，从而发挥抑制血管生成的作用。同时体内外试验均表明，安罗替尼能有效抑制VEGF、PDGF-BB和FGF2诱导的内皮细胞增殖、迁移及形成管腔的能力，降低体内血管密度，进而抑制血管的形成。因此，通过临床前试验表明安罗替尼具有强大的抗肿瘤血管生成作用。而且发现安罗替尼对小细胞肺癌患者后期治疗在生存期上取得突破。2018年9月吉林省肿瘤医院程颖教授在世界肺癌大会（WorldConferenceonLungCancer,WCLC）上口头报告了一项安罗替尼用于三线及三线以上治疗SCLC的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（ALTER1202,NCT03059797），该研究纳入120例SCLC患者，按照2∶1随机分配至安罗替尼组（n=82例）和安慰剂组（n=38例），主要研究终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、DCR、QoL、安全性和耐受性。结果显示，安罗替尼组的中位PFS显著长于安慰剂组（4.1vs0.7个月；HR=0.19；95%CI:0.12～0.32；P<0.01），DCR也较安慰剂组显著提高（71.6%vs13.2%，P<0.01），但ORR较安慰剂组没有显著差异（4.9%vs2.6%，P>0.05）。安全性方面，安罗替尼组的治疗相关的AEs发生率高于安慰剂组（87.7%vs74.4%，P<0.05）。最常见的AEs包括高血压、乏力、厌食、手足综合征、促甲状腺激素升高、白细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高等。3～4级的AEs发生率安罗替尼组和安慰剂组分别是35.8%和15.4%，且易于临床管理。因此，基于上述研究安罗替尼可作为SCLC患者三线及以上治疗的新选择和新策略。