肝癌发病机制

肝癌发病机制：炎性损伤，HBV所致的突变，还是其他？ 

编者按：

　　肝细胞肝癌（HCC）是最常见的原发性肝脏肿瘤，多在慢性肝损伤、炎症及纤维化/肝硬化的基础上发生。目前揭示的HCC常见危险因素包括：HBV/HCV慢性感染、黄曲霉素暴露、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精过度摄入、肥胖、血色病及原发性胆管炎。除外慢性病毒性肝炎治疗方面的长足进展，其他可进展为HCC的相关肝病仍无有效治疗方法。因此，探寻肝癌的相关发病机制可有助于进一步筛查肝癌高风险的患者，并且指导开发新的肿瘤干预及治疗策略。2016年4月13日，在第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会的继续教育课程日上，德国亚琛大学医学院Tom Lüdde教授针对肝癌发病机制的研究进展进行了专题报告。

细胞死亡-炎症-癌症：HCC的常见通路？

　　肝脏具有独特的快速再生能力，以避免在急性损伤或肝细胞死亡后的肝功能。这意味着在慢性持续损伤情况下，驱动肝再生的分子机制同样能够导致肝癌变的发生与发展，这也解释了为什么HCC大多发生于慢性肝病基础之上。

　　临床数据及动物模型提示，肝细胞死亡是慢性肝病向肝纤维化及癌症进展的关键因素。细胞死亡的不同模式，如凋亡、坏死及坏死样凋亡，是启动特异性细胞死亡应答及促进肝病进程的特异机制。尚未完全阐明的是，通过某些致病因素如病毒感染或脂肪性变性，可特异性激活何种细胞死亡。然而，在大部分慢性肝病中只有小比例肝细胞同时死亡。这种情况下，细胞死亡对肝功能没有显著的直接影响。作为代替的是，对细胞死亡的肝组织应答常表现为持续数十年，并向确定的长期结局及临床转归的发展。如死亡细胞释放的HMGB1，也被称为DAMPs，可在组织损伤后经由如RAGE或TLRs的受体启动无菌性炎症。随着巨噬细胞及其他炎症因子的激活，HMGB1/RAGE信号通路显示出直接促进卵圆细胞及癌变细胞增生，提示慢性损伤中DAMPs与HCC之间的存在直接联系。

　　炎症是促进针对HCC的损伤修复应答的关键因子。Ⅰ型巨噬细胞出现在肿瘤微环境形成的极早期阶段，并通过复杂的趋化因子网络募集炎症细胞。这些细胞调节Th1及Th17应答，并通过如激活抗凋亡的TNF、IL-6等细胞因子以及促增生信号如NF-κB或STAT-3促进肝代偿性增生。通过激活炎症/免疫细胞产生的ROS及RNS诱导突变，促进前体恶性细胞增殖及生存。

　　Ⅱ型巨噬细胞在肿瘤后期募集有助于免疫抑制的Th2细胞。MDSCs通过分泌IL-10及TGF-β也有助于免疫抑制，并通过分泌如VEGF的细胞因子来促进血管生成。由于肿瘤微环境中的免疫抑制因素，如细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫功能无法激活，除非免疫抑制因素被中和或去除。

HCC致病中的疾病特异性通路

　　除外驱动慢性炎症向HCC发展的共用通路的存在，不同肝脏疾病也存在各自促进HCC发生的特异性通路。

　　此外，在一些特定疾病中，如HBV感染及NASH，HCC能够发生于无肝硬化的患者，提示这些致病因素调节了直接的致癌通路。

　　HBV发挥其促癌作用可通过直接及间接的机制。间接机制方面，慢性HBV感染导致持续或反复发作的肝脏坏死性炎症，促进向纤维化及HCC进展。相反的，例如在欧洲，大多数HBV相关HCC（70%~90%）发生于肝硬化患者，但是HBV也可通过直接的致癌机制导致HCC发生于无肝硬化情况下。因此，HBV相关肿瘤显示出基因高度不稳定性，可能与HBV DNA整合入宿主细胞基因组中，并引起了染色体突变及如TERT的致癌基因插入性突变相关。此外，HBV的病毒蛋白具有直接转换特点。由于对细胞周期、信号通路及DNA修复调节的多功能活性，HBx蛋白被认为是“病毒致癌蛋白”。HBx转基因过表达显示出在小鼠中促进自发性HCC，并可在如DEN模型的标准小鼠HCC模型中增加HCC发生。

　　NAFLD相关HCC一般发生于肝硬化后，但也能发生于肝硬化出现前。NF-κB及胰岛素/PI3K信号的下调，脂毒性DNA损伤及micro-RNA依赖的细胞通路下调等因素，可直接驱动NAFLD的肝癌变。近来，腺伴随病毒2型（AVV2）是一种DNA病毒，与在人HCC中的癌基因插入性突变相关。AAV2插入突变的肿瘤主要发生于非肝硬化肝脏且没有已知危险因素，提示AAV2在这些患者中的致病作用。

HCC的危险度分层及预测的意义

　　肝硬化

　　肝硬化是肝脏炎症的终末期结局，被认为是恶变前状态，且只有10%~20%的HCC可发生于无肝硬化的患者。因此，指南推荐对肝硬化患者每6个月进行1次常规超声监测。然而，即使在西方发达国家，达到常规监测指征的患者几乎没有得到适当监测，这也提示适宜的危险度分层可能有助于提高患者HCC监测的力度。

　　可根据多种临床指标对肝硬化中HCC危险度进行分层。Child-Pugh B/C级患者发生HCC的风险较Child-Pugh A级患者增高3倍。此外，肝硬化患者的危险度增高与高龄、男性、疾病活动、肝细胞增生程度、肝细胞的肝胆表型存在及血清AFP水平相关。美国学者根据不同病因的肝硬化患者队列建立了ADDRESS-HCC风险模型。在此项队列研究中，使用包括年龄、糖尿病、种族、肝硬化病因、性别及肝功能紊乱严重度在内的与HCC发生独立相关的6个基线临床指标建立了风险评估数学模型，并在一个独立队列中进行了成功验证。

　　肝纤维化

　　日本一项基于HCV相关肝纤维化患者的研究提示，HCC发生率增高与肝纤维等级相关，F3或更高纤维化等级的HCV患者应当常规监测HCC。相似的，慢性肝病患者中瞬时弹性成像检测的肝硬度值与HCC的风险相关，也提示了弹性成像在HCC危险度分层中的作用。

　　HBV感染

　　如前所述，HBV能够导致无肝硬化患者发生HCC，尤其是在母婴传播获得性HBV感染的亚洲患者中。因此，即使不存在肝硬化，也推荐慢性乙型肝炎（CHB）患者使用超声进行常规HCC监测。亚洲 REVEAL-HBV队列研究显示，HBV病毒载量是HCC风险的强烈预测因素，基线血清HBV DNA水平＞2000 IU/mL可增高成人HBV携带者的HCC风险。最近，ERADICATE-B队列研究也提示HBsAg水平是补充HBV DNA水平的预测危险因素，可在低病毒载量患者中（HBV DNA水平＜2000 IU/mL）预测HBV相关不良事件。HBeAg阴性且伴有低病毒载量患者中，HBsAg水平＞1000 IU/mL与更高的HCC风险相关。

　　基于亚洲REVEAL-HBV队列结果，研究者建立了危险度计算公式来预测无肝硬化患者HCC风险，并在独立的国际队列（REACH-B）中加以了验证。亚洲患者中的研究提示使用现有抗病毒治疗并达到病毒学应答与更低的HCC风险相关。总体来讲，目前的数据提示，使用现有的强效抗病毒药物能够降低HCC风险，但是不能完全消除。这可能是由于存在采用抗病毒治疗无法去除的危险因素，或在治疗开始前已存在并发症等原因。

　　HCV感染

　　在少部分患者中，基于IFN的抗病毒治疗能够清除HCV，并降低HCC风险。然而，HCC在获得SVR后仍能发生。与CHB患者相似的是，也有学者尝试基于临床指标建立评分系统来预测慢性丙型肝炎（CHC）患者的HCC风险。一项大型的亚洲研究分析了经活检证实HCV感染并使用IFN治疗的患者。在这项研究中，男性、低血小板、高纤维化等级、HCV-1b型及无SVR是HCC发生的独立危险因素，这些因素也被用于建立能在验证队列中预测HCC发生的HCC预测评分模型。

　　肝硬化患者的分子标记可能有助于进一步对HCC风险进行分层。与其他多种炎症基因相比，在大多数已接受针对原发性HCC手术治疗的HCV相关肝硬化患者中，186基因标记具有对总体死亡率的预测效能。值得注意的是，186基因标记也与临床转归及HCV相关早期肝硬化患者的HCC再发相关。