帕金森病新进展

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）为第二常见的神经系统变性疾病。传统观念认为PD为运动障碍疾病，以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势和平衡障碍为特征。病理基础为脑干尤其是黑质的路易体沉积和多巴胺能神经元减少。临床上广为应用的诊断标准主要基于其运动症状。治疗目的也改善其运动症状为主。随着研究的进展，人们对其病理变化、临床表现、诊断和治疗都有一系列新的认识，本文就近年PD的研究进展，特别是运动前症状、生物标记物以及治疗方面做一综述。北京医院神经内科李凯

一.  Braak分期加深了人们对PD病理演变的理解。根据Braak的研究，PD的病理改变始于嗅球、迷走神经背核、肠道神经系统，向上发展，逐渐累及中缝核、蓝斑、巨细胞网状核，继之累及中脑，特别是黑质，此时往往出现相关的运动症状。之后 ，累及基底前脑、颞叶内侧，逐渐发现到新皮质。这个分期可以解释为何PD患者早期常出现一些非运动症状，然后出现典型的运动症状，疾病的晚期多数患者出现认知障碍。虽然并非所有PD患者的病理改变都严格遵循这个过程，但PD患者中枢神经系统广泛受累，且黑质外组织有早期受累这两点得到公认。

二. 疾病的临床分期。国际帕金森病与运动障碍协会将PD分为临床前期、运动前期和运动期三个阶段。临床前期指患者存在PD的早期病理表现，但尚未严重到引起临床症状、异常体征，可以通过分子生物学和影像学生物标记物早期诊断。运动前期指患者有一些早期的非运动症状如嗅觉减退、REM期睡眠行为异常（Rapid eye movement behavior disorder, RBD）、便秘等，但无特征性的运动症状；此时PD的病理改变已经累及嗅球、脑干、肠道神经系统等黑质外器官/组织。运动期患者出现特征性的运动症状，黑质受累，并且PD病理改变会继续发展至脑内其他部位，最终累及新皮层，这个过程中可以出现更多的非运动症状。

三. PD运动前期的临床表现。这是目前学者们研究的重点。首先，在这个阶段及时识别出PD患者，有可能尽早采取神经保护治疗，延缓疾病进展。其次，这一阶段，已经具有一些可识别的临床症状、体征和生物标记物，有可能做到较为准确的诊断PD。下面重点介绍嗅觉障碍、RBD、自主神经功能障碍、抑郁、视觉障碍、认知损害。

1. 嗅觉障碍，有很高的敏感性，80%以上的PD患者有嗅觉障碍，可以出现在运动症状前2-50年。但特异性比较差，也可以在鼻部疾病和多系统萎缩、路易体痴呆等变性病。因此，有嗅觉障碍未必意味着该患者会患PD，但疑诊PD的患者，如果没有嗅觉障碍，需要警惕该诊断。

2. RBD，快速动眼睡眠期肌张力未能减低，因此患者会在梦境中有相应的肢体活动，确诊需要多导睡眠监测。敏感性较差，仅约一半的PD患者有RBD，这其中又有一半会在运动症状前出现。但特异性很好，对RBD的患者进行随访，10年后约65%会出现神经系统变性疾病，大多数为PD。是目前非运动症状中特异性最高的。另外，从出现RBD到患神经系统变性疾病的潜伏期比较长，平均13年，这为神经保护治疗提供了较为充足的时间窗。如果能和其他早期症状及生物标记物结合，有可能准确的预测PD高风险患者。

3. 自主神经功能障碍，早期的脑干和肠道神经系统病变常可导致便秘，在PD较为常见。但便秘为老年人的常见症状，因此特异性很差。另外，还有一些有关心率变异性的初步研究，有待进一步证实。总体上分析，由于老年人常因糖尿病和一些药物的影响，自主神经功能异常较为常见，因此特异性差；但心脏自主神经功能异常可能提示预后欠佳。

4. 抑郁，在PD较为常见，常影响生活质量。可能与多巴胺、五羟色胺（中缝核）、去甲肾上腺素（蓝斑）等递质紊乱有关。敏感性和特异性都相对较低。

5. 视觉及眼球活动障碍，为近年研究的热点。PD病变可能影响视觉通路的多个环节。可能会出现色觉异常、对比敏感性下降、视觉诱发电位潜伏期延长等。PD还可以出现眼扫视异常。这些视觉及眼动异常的敏感性和特异性仍有待进一步研究证实。

6. 认知障碍，痴呆常可出现在PD晚期。但PD早期可有轻度认知障碍，机制可能与基底前脑胆碱能神经元受累、额-皮质下环路受损、中缝核和蓝斑受累有关。但对先出现认知损害的患者筛查，后继出现帕金森综合征的患者中，随病情发展，多数会按现有诊断标准诊为路易体痴呆。

四. 生物标记物。

应用生物标记物可以早期发现PD高危患者以开始神经保护治疗，准确的与其他疾病鉴别。对于家族性PD，可以根据临床特征、遗传特点选择性的检测相应的基因。在散发性PD患者，目前研究相对成熟的为18F-DOPA显像（PET），多巴胺运载蛋白（dopamine transporter, DAT）显像(PET或SPECT)，II型囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2）显像(PET)，多巴胺D2受体显像(PET或SPECT)，黑质超声检查，消化道组织病理检查（α突触核蛋白沉积），脑脊液α突触核蛋白检测。下面对这几个生物标记物做下简单介绍。

1. PET和SPECT对黑质纹状体多巴胺系统显像。

18F-DOPA 、DAT和VMAT显像均反映黑质纹状体通路突触前多巴胺能神经末稍的功能情况。有较高的敏感性，如Hoehn-Yahr分期I期的患者，可以出现健侧对应的纹状体多巴胺功能下降的表现，即反应该侧运动前期的多巴胺功能不足。随病程进展，这些示踪剂的下降与运动功能的恶化相平行。该类检查可以有效鉴别PD与原发性震颤和血管性帕金森病。这三者中，又以VMAT显像最为稳定，较少受代偿机制影响。由于帕金森病早期突触后膜D2受体可以上调，治疗后降至正常或稍低于正常水平，而多系统萎缩、进行性核上性麻痹等早期即累及突触后膜D2受体。故D2受体显像可以鉴别PD与多系统萎缩和进行性核上性麻痹。

2. 经颅超声成像技术，有较好的敏感性和特异性，但易受操作者经验、水平影响。约90%的PD患者黑质区超声回声增强，可能与铁沉积增加有关。MSA和PSP无黑质回声增强，该检查有助于鉴别PD与MSA和PSP。但该检查与PD病情进展并不相关。

3. 消化道组织活检。近几年的一系列研究发现，PD患者胃、十二指肠、结肠经内镜检查取下的组织活检可以发现α突触核蛋白。Shannon等人的研究甚至发现，对PD患者出现运动症状前2-5年的结肠样本行免疫组化检查，发现粘膜下神经突有α突触核蛋白沉积。消化道组织活检有望成为早期诊断PD的可靠的生物标记物，但这方面报道病例数仍较少，需要进一步研究。

4. 脑脊液α突触核蛋白检测。可以反映患者脑内的PD病理过程。多项研究已经证实，PD患者脑脊液α突触核蛋白水平低于健康对照，且在PD早期即可出现。该检查敏感性较好，70-93%，但特异性相对较差，39-83%。该检查是否可以用于运动前期PD的筛查仍需要进一步研究。

五. 诊断标准的更新。

现在国际上一般采用英国脑库PD诊断标准，该标准重点在于评价运动功能。如前所述，随着对非运动症状认识的增加，生物标记物的日渐成熟，将这些成果引入新诊断标准的要求也越来越迫切。欧洲神经病学协会2013年发表的诊断标准引入一些上述进展，对于家族性PD和部分年轻患者，可以行相关基因检测；嗅觉可以用来鉴别PD和其他神经系统变性疾病；RBD结合一些神经精神方面的检查可以用来早期诊断PD；经颅超声成像有助于早期诊断PD，以及将PD和不典型/继发帕金森综合征相鉴别；DAT显像（SPECT）有助于将PD与其他运动障碍疾病鉴别。

六. 治疗方面的进展。

PD治疗的传统策略是多巴胺能药物治疗，主要目的在于改善患者的运动症状。随着人们对PD认识的更为全面而深入，治疗方面也有了一些变化。

1. 治疗也开始关注PD的非运动症状，欧美发布了一系列相关指南，提出了PD抑郁、PD轻度认知障碍（mild cognitive impairment  in Parkinson's disease, PD-MCI）、PD痴呆（Parkinson’s disease dementia, PDD）、PD伴精神病性障碍的诊断标准、推荐的评价工具和处理原则。对流涎、便秘、性功能障碍、睡眠障碍、疲劳等其他非运动症状也做了相应的推荐。中华医学会神经病学分会也发布了帕金森病痴呆、帕金森病合并抑郁、焦虑和精神病性障碍的诊断和治疗指南。具体可查阅相关指南。

2. 帕金森病的外科治疗发展很快，丘脑底核和内侧苍白球脑深部电刺激在临床上应用日益广泛。另外，基因治疗及干细胞的早期临床试验也取得了不错的结果。一项以腺相关病毒为载体，将谷氨酸脱羧酶转入PD患者黑质的II期临床试验取得了初步成功。Nilsson等报道将人胚中脑组织移植至PD患者，观察到移植后的神经元可以在受体脑中成活，并形成功能联系，改善PD症状。

3. 神经保护治疗方面，临床研究提示力鲁唑、辅酶Q10、胶质细胞源性神经营养因子、维生素E可能有神经保护作用，但目前仍没有充分的证据支持在临床实践中常规应用这些治疗。一项采用延迟服药设计的研究提示1mg/d雷沙吉兰可能有神经保护作用，但仍需进一步研究核实。

4. 非药物治疗PD的益处也得到认可。物理和康复治疗可以使患者采取一些策略来代偿运动症状造成的生活不便，提高患者生活质量。运动特别是太极，有助于改善患者的运动功能和步态异常，还有研究提示运动有可能改善PD患者认知。

上述有关PD的早期临床表现、生物标记和治疗的新进展为未来攻克这一神经变性疾病带来了希望。但这些成果多数未经过大规模临床应用，仍需要我们进一步探明PD的机制，明确这些非运动症状、生物标记物的敏感性、特异性，新的治疗手段的安全性和有效性，以更好的服务于临床工作。