中西医结合，点亮希望 | 卵巢癌全程管理新标杆、治疗新纪元

卵巢癌是严重威胁女性健康的妇科肿瘤，临床诊疗中3个“70%”的难点——70%的患者发现时已为晚期，70%的患者在规范的手术+化疗后三年内面临复发，70%的患者在一线治疗五年后死亡。近年来随着手术、化疗、维持治疗等多种治疗手段的规范化开展，有效延缓了卵巢癌患者疾病进展、提高生存率，同时中医作为我们中华民族医药瑰宝，强调辨证施治、维护正气，与规范化的手术、化疗、维持治疗珠联璧合，能有效为卵巢癌患者带来更多临床获益。PARP讲堂有幸邀请到来自长海医院中医妇科的俞超芹教授，为我们谈谈中西医结合治疗在晚期卵巢癌中的优势，分享长海医院中医妇科在中西医诊疗管理中的最新实践。

       卵巢癌疾病和诊疗现状如何？

       卵巢癌是严重威胁女性健康的妇科肿瘤，据统计2020年全球185个国家的卵巢癌新发病例数31万，死亡病例数达到了21万，卵巢癌虽不是女性发病率较高的前十位癌种，但死亡率高居第5位。在我国，2020年中国卵巢癌新发病例数5.53万，死亡病例数3.75万，其中城市地区卵巢癌的发病率和死亡率均明显高于乡村地区，且多数卵巢癌发生在50岁以上，这一系列数据表明卵巢癌给我国女性健康和重大疾病管理带来了沉重的负担。

       卵巢癌的诊治面临着重重挑战，卵巢癌早期诊断方法欠缺，因此大部分患者就诊时已是晚期，研究发现75%的患者为III-IV期，同时卵巢癌在规范化治疗后仍会有70%的患者复发，而随着复发次数增多，患者的化疗后的PFS逐渐缩短，最终80%的患者将不可避免地从铂敏感发展成铂耐药，甚至多药耐药，导致无药可用的窘境（图1），卵巢癌易复发、最终无药可用的病程特点是导致卵巢癌患者的5年生存率仅有30%左右的主要原因。

 近年来诊疗理念发展如何？对复发卵巢癌治疗有怎样的管理启示？

       晚期卵巢癌的诊治强调全程干预、规范化治疗。初治晚期卵巢癌的效果将会极大影响患者预后。一线治疗强调手术、化疗、维持治疗相结合，手术目的在于最大限度减轻肿瘤负荷，化疗是为了最大限度清除残余肿瘤细胞，而维持治疗的应用是抑制或清除残余肿瘤细胞，推迟疾病进展和预防复发，通过结合手术、化疗、维持治疗这三种治疗手段，能最大程度地延长PFS，提高临床治愈率。近年来随着证据的积累，国内外各大指南均推荐PARP抑制剂用于携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者的一线维持治疗。

       对于复发性卵巢癌的治疗，也逐渐形成了以二次肿瘤减灭术、化疗、维持治疗等全方位的管理，为患者带来了切实疗效获益。复发性卵巢癌管理首要关注的是二次肿瘤减灭术，目的在于通过手术最大限度减轻铂敏感复发卵巢癌患者的肿瘤负荷。若为孤立的复发灶、无瘤间期 > 12～24 个月 、仅有 1～2处复发病灶者可能从二次细胞减灭术获益 ，对于>12个月复发的孤立可切除病灶，可考虑先行手术切除然后再化疗，也可考虑先行化疗2个疗程再手术，术后继续化疗。

术后规范化化疗旨在清除残余肿瘤细胞，对于铂敏感复发卵巢癌患者建议仍然使用以铂类为基础的联合化疗，包括卡铂联合紫杉醇等方案。而对于铂耐药复发卵巢癌患者，则不推荐二次肿瘤细胞减灭术，且首选非铂类单药化疗或联合抗血管生成靶向药物的联合化疗（图2）。

图2. 铂敏感复发（上）和铂耐药复发（下）卵巢癌化疗方案

       维持治疗是二次减瘤术和化疗之后主动出击的治疗方案，通过清除残存的肿瘤细胞，打破原本卵巢癌“复发-治疗-再复发-再治疗”的恶性循环，以奥拉帕利为代表的的PARP抑制剂已在多项临床研究中心证实能有效延长患者无疾病进展期和生存期，为患者带来了治愈的可能。最新发布的L-MOCA研究亚组分析为我们带来了以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂维持治疗的最新临床证据。

       L-MOCA研究中ITT人群的中位PFS达到了前所未有的16.1个月，无论是2线或≥3线化疗、BRCA突变或BRCA野生型患者，全人群均能从奥拉帕利维持治疗中获益。L-MOCA研究亚组分析进一步表明，奥拉帕利维持治疗能延长BRCA突变患者的中位PFS达21.2个月（图3）。更令人振奋的是，对二线BRCA野生型患者，奥拉帕利维持治疗的中位PFS长达14.1个月（图4），该结果具有里程碑式意义。这一结果表明在复发性卵巢癌的维持治疗中，无需考虑基因检测结果，奥拉帕利维持治疗应尽早使用，为患者带来最大程度的获益。

图3. L-MOCA总人群PFS结果及基因突变状态亚组结果

图4. L-MOCA研究——奥拉帕利亚组分析

 奥拉帕利表现出了全人群获益的特点，亚组分析的数据更惊艳世人，向我们展示了BRCA突变患者更长久的中位PFS获益，因此BRCA突变的检测结果不影响PARP抑制剂用药决策，还能为我们评估患者预后结果、规划长期诊疗提供参考，是重要的临床伴随诊断工具，应当在临床实践中加以重视。

       晚期卵巢癌中是否可以尝试中西医结合治疗？能为患者带来怎样的获益？

       中医药是我们中华民族医药瑰宝，在卵巢癌患者的诊治过程中获得广泛的使用，中医药能全程参与卵巢癌的管理，中医药与规范化手术、化疗、维持治疗珠联璧合，能有效缓解卵巢癌患者的并发症、减少或延缓复发、最大程度延长生存期，对卵巢癌患者治疗具有重大意义。

       晚期卵巢癌患者的并发症一直以来是困扰临床诊疗和患者生存期的重要问题，并发症包括不完全肠梗阻，主要是因为肿瘤的增大、压迫、侵犯肠道从而出现不完全肠梗阻；第二个并发症是肿瘤的播散导致恶性胸腹水，恶性胸腹水一旦产生会严重影响患者生活质量，甚至缩短生存期。对于一系列并发症通常采取对症治疗的方法，我们在临床实践中强调中西医结合、辨证施治，对于病人复杂的症状进行分析综合，进而根据中医的治疗原则,确定治疗方法。

       对于不完全肠梗阻的病证和发病机制，主要源于肿瘤生长压迫肠腔、粪块沉积堵塞、肠壁局部水肿等，对不完全肠梗阻，我们首先是采用禁食、下胃管、减轻胃肠胀气和肠扩张，同时服用少量石蜡油，在这个基础上我们再进行中药灌肠，可以采用生大黄、丹皮、赤芍、红藤等药物进行灌肠，促进粪块软化、排出，解除梗阻。当不完全肠梗阻得到解除，我们应当抓住时间窗口期，积极化疗，同时根据患者情况小剂量贝伐单抗治疗，这一系列管理是对于不完全肠梗阻患者有效的治疗方法，可以解除肠梗阻、缓解病情进展，对于延长生存期有积极的作用。

       对于难治性卵巢癌恶性胸腹水，我们尝试采用榄香烯乳缓解，特别是铂耐药患者的恶性胸腹水，化疗较难控制恶性胸腹水，因此我们采用榄香烯乳局部治疗。榄香烯乳是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分。在回顾性分析中我们纳入了12例难治性卵巢癌胸腹水患者，给予患者腹腔内注射榄香烯乳，每次600mg，每周重复一次，2周为一疗程，结果表明12例患者中6例实现了完全缓解（50%）、3例达到部分缓解（25%）、3例无效（25%），整体有效率高达75%（图5），当然榄香烯乳会有些副作用，患者会出现腹痛、胸闷、胸痛、发热等等症状，通过对症处理可以有效缓解（图6），通过榄香烯乳治疗难治性胸腹水的探索，我们取得了较好的疗效，通过治疗可以有效缓解恶性胸腹水、延长患者的生存期、改善患者的生活质量，达到了理想的效果。

图5. 香烯乳缓解难治性卵巢癌恶性胸腹水

图6. 香烯乳缓安全性数据

中医治疗理念维护正气、和平共处，适用于维持治疗，以期达到疗效与生活质量的最佳平衡，我们应当抓住中西医结合治疗的时间窗，果断出击。我们开展的回顾性研究显示，相比于单纯西医治疗，中西医结合治疗能有效延长患者3、4、5年的生存期，为患者的长期生存带来希望（图7）。

图7. 中西医结合治疗复发性卵巢癌疗效数据

如何从统筹规划及科室建设角度为卵巢癌患者带来更全面、便捷的中西医诊疗管理？

       我们长海医院近年来正在和上海市的三级医院、二级医院和社区卫生服务中心推进卵巢癌中医诊治联盟的建立（图8），目的是通过专病共建、临床带教、业务指导、教学查房、进修培训、技术推广、联合科研、项目协作等一系列形式的临床和科研工作协作，以三级医院技术支撑带动提升基层卵巢癌中医服务能力和水平，为卵巢癌患者提供一体化、便利化的疾病诊疗、康复等连续性服务。

图8. 卵巢癌中医诊治联盟架构

       中医诊治联盟建设的目标是以卵巢癌长期管理为切入点，进一步完善针对不同时期的卵巢癌建立中医药分层治疗体系及诊疗方案。摸索出了一套完善的联盟内畅通的双向转诊通道（图9左），针对不能行肿瘤减灭术的患者通过三级医院中医妇科调理、新辅助化疗治疗，随后转诊三级医院妇产科接受手术、化疗，或术后转到三级医院中医妇科进行化疗。在标准治疗后患者可以转诊到二级医院、社区卫生服务中心进行随访。在随访过程中如果患者出现疾病进展或并发症，第一时间转诊至三级医院中医妇科，对患者进行全方位的后续管理，由此可见三级医院中医妇科在初治和复发等多个环节承担了的重要诊疗责任。我们也通过建立医疗信息共享机制、打造信息共享平台，推进联盟内部诊疗信息系统互联互通，确保双向转诊工作有条不紊地开展（图9右）。

图9. 中医诊治联盟双向转诊机制及信息共享平台

总  结    

       卵巢癌诊治已逐渐形成了手术、化疗、维持治疗等全方位的管理，我们在临床实践中强调诊疗过程中的规范化治疗，为患者带来持续、有效的获益，配合BRCA基因突变等伴随诊断工具，能够为患者提供更准确的病程预期和管理策略，同时中医药作为祖国医药瑰宝，强调固本培元、辨证施治，能有效缓解卵巢癌患者的并发症、减少或延缓复发、最大程度地延长生存期，切实改善患者的生存质量。由长海医院牵头的中医诊治联盟摸索出中西医结合、各层级医疗机构双向转诊的患者管理流程，通过明确联盟单位不同医疗机构功能定位，制订并组织实施卵巢癌中医诊疗规范，为卵巢癌患者全程管理带来全面的呵护。