库欣病的诊断及围手术期的内分泌处理

　　库欣综合症是指临床中糖皮质激素(主要是皮质醇)过量分泌引起的一系列临床后果。除去由于外源性过量摄入糖皮质激素引起，大多是因为肿瘤或增生组织过量分泌糖皮质激素或过量分泌刺激糖皮质激素分泌的上位激素如促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)直接或间接造成糖皮质激素分泌过剩[1]。皮质醇在维持正常人类新陈代谢起到至关重要的作用，但是长时间的高皮质醇血症会造成机体的高分解代谢状态，进而引发一系列显著的临床症状和体征：性欲下降，体重增加，满月脸，高血压，糖耐量受损，多血质面容，紫纹，多毛症，月经紊乱，肌力下降，易出现瘀斑，皮肤变薄，以及一些精神心理方面的症状，如抑郁。在儿童患者中多可发现生长发育迟缓[2]。库欣病是指垂体ACTH依赖性的库欣综合症类型，也是最常见的库欣综合症的临床类型。库欣病好发于青年人，如果不能及早的诊断及控制皮质醇水平将会引起严重的临床后果，增加罹患其他严重疾病如心血管疾病，糖尿病等疾病的风险，严重影响患者的生活质量，甚至影响患者的生命。目前，库欣病仍是临床诊断和治疗上最富挑战和争论的内分泌疾病之一，其诊断、治疗尤其在围手术期的内分泌治疗和控制方面存在很多值得注意和思考的问题。

　　一、库欣病的诊断

　　在临床中，临床症状及内分泌相关检查不典型的病例不在少数，如果一个患者考虑库欣病的诊断，那么在决定手术探查鞍区前必须经过一系列内分泌化验及影像学等相关检查。

　　1.第一步 明确高皮质醇血症(库欣综合症的诊断)

　　皮质醇的分泌受ACTH调节，ACTH是由垂体前叶分泌的一种肽类激素，以脉冲的方式释放，因此造成血浆中的皮质醇水平不断的波动，并且表现出特定的昼夜节律。一般正常的皮质醇分泌水平最高在早晨(约6-8点)，最低点在凌晨(约0-2点)。通常在上午8点-12点间皮质醇水平会骤然下跌，之后全天都持续一个缓慢的下降趋势。从凌晨2点左右皮质醇水平开始由最低点再次回升，因此测量某一时间点的血浆皮质醇浓度对于诊断高皮质醇血症的作用有限。高皮质醇血症的特点不但包括血中的皮质醇水平升高，同时还应该包括皮质醇的分泌节律的消失。收集并且测量患者24小时尿内的游离皮质醇水平(urinary free cortisol ,UFC)，小剂量地塞米松抑制试验是目前诊断库欣综合症的一线筛选方法，但是近期通过检测午夜唾液皮质醇(Late-Night Salivary Cortisol)水平来筛查库欣综合症的方法越来越受到大家的重视。

　　1.1 24小时尿游离皮质醇(24H-UFC)

　　尿游离皮质醇(urinary free cortisol ,UFC) 是血中游离皮质醇经肾小球滤过而来,其含量与血中具生理活性的游离皮质醇浓度变化呈正相关,24 h 尿游离皮质醇测定由于不受昼夜节律变化的影响,能更可靠地反映高皮质醇分泌的状况。临床上目前主要采用放免法和高效液相色谱法来检测尿中皮质醇含量。高效液相色谱法特异性相对较高，并且可以将皮质醇与其他的糖皮质激素区分开。利用其检测的正常人的24小时尿游离皮质醇范围为<50ug>250-300ug/d)即可诊断为库欣综合症。连续三次检测结果小于90ug/d则基本可排除库欣综合症可能。在假性库欣状态及怀孕妇女中可以发现24小时尿游离皮质醇轻度升高(90-300ug/d)。在进行24小时尿游离皮质醇检测的同时应同时检测尿肌酐，因为伴有严重肾衰(肾小球滤过率<30ml/min)的库欣综合症患者可能发生假阴性结果。

　　1.2 小剂量地塞米松抑制试验(LDDSTs)

　　地塞米松可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA)的负反馈环来抑制皮质醇的分泌。小剂量地塞米松试验是库欣综合症最重要的诊断检查之一，用来检测HPA对糖皮质激素的负反馈抑制敏感性。检测方法分过夜法和2日法小剂量地塞米松抑制试验。过夜小剂量地塞米松抑制试验要求在午夜(11PM-12PM)口服地塞米松1mg，监测次日清晨(8AM-9AM)血皮质醇水平。血清皮质醇水平低于5ug/dl可基本排除库欣病诊断。而最近的一次关于库欣综合症诊疗国际会议上，专家达成共识，建议将血皮质醇的水平切点降至1.8ug/dl，从而大大提高了试验的敏感性，尤其有助于对轻症库欣综合症的诊断。但是，同时其特异性有所下降，这就意味着此切点筛选出来的“患者”假阳性率提高了。一些肝代谢地塞米松旺盛的患者可能出现假阳性的结果，这种现象在口服如卡马西平、苯妥英类药物的患者中很普遍。怀孕和长期口服一些外源性雌激素可以增加血中的皮质醇结合蛋白水平，也可以导致假阳性的结果。在这些情况下，地塞米松的摄入量应该相应调整，以确保血浆中可以达到足够的水平，并且口服雌激素必须停用至少6周才可以行小剂量地塞米松试验。在一些假库欣状态和慢性病患者中，小剂量地塞米松试验出现假阳性结果。

　　2日法小剂量地塞米松抑制试验是48小时内每6小时口服0.5mg地塞米松，收集第二天的24小时尿，进行UFC检测，同时在第一次摄入地塞米松后9小时和48小时检测血清皮质醇水平。正常抑制反应是24小时尿游离皮质醇值小于10ug/dl,而在最后一次服用地塞米松后清晨血清皮质醇水平低于1.8ug/dl。2日法地塞米松抑制试验在所有的筛选试验中的特异性最高，同时可以作为库欣综合症的确诊试验。

　　1.3 午夜唾液皮质醇(late night salivary cortisol)

　　目前最新的库欣综合征的筛查实验是午夜唾液皮质醇水平检测。唾液皮质醇可以反映血皮质醇的水平，并且10PM唾液皮质醇的诊断库欣综合症的敏感性可达100%，特异性可达84.2%-100%[6]。采取标本的时间代表正常生理状况下人血皮质醇水平最低的时刻。此检测的优点是留取标本方便，并且标本易于保存，常温可保存1周,这样就非常有利于门诊患者的筛查。而且肾衰对检查的结果影响很小，因为唾液皮质醇的分泌并不依赖于肾脏。另外，其分泌也不受皮质醇结合蛋白的水平变化而受影响。其他优点还包括适于儿童患者检测，避免了因为采血或惊恐紧张引起的激素变化，易于反复检查，利于间断皮质醇增高患者诊断以及对疾病复发的监测。与血皮质醇检测结果一样，一些情况下会出现检查结果假阳性，如怀孕或口服避孕药的女性患者，也可见于高血压，糖尿病，精神异常等情况[7,8]目前，午夜唾液皮质醇的检查结果因为检测方法及试剂不同而相差很大，各个实验室都有自己标准。目前最常用的检测方法为放免法，如果检测结果大于350ng/dl则提示库欣综合征诊断,小于150ng/dl则可基本排除库欣综合症诊断，如果结果介于二者之间，那么建议重新取样检测或结合其他的检查方法进行分析诊断。

　　1.4假库欣状态(PCSs)

　　假库欣状态是指酗酒，焦虑，抑郁以及肥胖等情况下对HPA轴产生影响，造成一些类似轻度库欣综合症的临床表现及相关生化检查异常，考虑可能是因为下丘脑过度分泌CRH造成。与真正的库欣综合症不同，假库欣状态患者皮质醇水平受小剂量地塞米松试验抑制，但是CRH不能使假库欣患者产生一过性的皮质醇分泌增加，并且患者保留正常的尿皮质醇节律，这些特点利于在临床上进行鉴别。

　　2.第二步 明确ACTH依赖性库欣综合症

　　库欣综合症分为ACTH依赖型和非ACTH依赖性，大部分的库欣综合症是ACTH依赖型(80%)，而在ACTH依赖型库欣综合症中，约80%是依赖于垂体ACTH的库欣病。大部分非ACTH依赖性的库欣综合症是由肾上腺腺瘤导致，可以通过CT或MRI扫描明确占位。测量血浆中的ACTH是确定库欣综合症病变部位的一种重要方法。典型的ACTH依赖性库欣综合症血浆ACTH 升高或正常，几乎无降低的。非ACTH依赖型库欣综合症ACTH水平下降。在已经明确库欣综合症的前提下，如果血浆ACTH小于10pg/ml则考虑非ACTH依赖型库欣综合症诊断，如血浆ACTH大于20pg/ml则考虑为ACTH依赖型。一般来说，当ACTH水平非常高时(>500pg/ml)，则倾向支持异源性诊断。介于10和20pg/ml之间则需要进一步利用其他实验如CRH刺激试验来进行区分。而且，血标本内ACTH分解非常迅速，因此应将标本储存在-20℃，尽量缩短采血和检测之间的时间间隔，减少假阴性结果可能[5,12]

　　3. 第三步 明确ACTH来源

　　3.1 大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)

　　大剂量地塞米松抑制试验可以用来鉴别库欣病和异位肿瘤分泌ACTH造成的库欣综合症。在库欣病患者当中，约80-90%的患者的ACTH分泌可以被大剂量地塞米松所抑制，而一些异位肿瘤如支气管、胰腺、胸腺的类癌，甲状腺髓样癌等分泌的ACTH大多不能被地塞米松所抑制。而且，肾上腺肿瘤所引起的皮质醇自主分泌过剩也通常不会被大剂量地塞米松试验所抑制。大剂量地塞米松试验可以采用标准的2日法，基本同小剂量地塞米松抑制试验做法，只是每次口服地塞米松量为2mg，因为2日法步骤繁琐，有人提出8mg过夜地塞米松试验或采用静脉注射大剂量地塞米松抑制试验(4-7mg地塞米松)。如果检查结果显示尿游离皮质醇水平抑制超过90%，则强烈提示库欣病诊断[13]。

　　3.2 CRH刺激试验

　　CRH刺激试验的理论依据是垂体ACTH腺瘤仍然对CRH有反应，注射CRH后会造成血浆ACTH和皮质醇上升，而肾上腺腺瘤及异位ACTH肿瘤则基本无此反应，因此此试验可用于ACTH依赖性的库欣综合症鉴别诊断。正常人和库欣病患者对CRH刺激试验有相当大的重叠，因此不足以作为库欣病确诊的依据，但是可以用来鉴别库欣综合症病因。试验前应检测血ACTH及血皮质醇基础值，然后以1ug/kg或100ugCRH注射，于用药后15、30、60、90、120min采血检测血ACTH及血皮质醇水平。CRH刺激试验阳性反应目前没有统一标准，有研究认为[14] ACTH较基础值上升50%或以上，血皮质醇上升20%或以上，提示库欣病诊断。若ACTH较基础值上升不超过50%或血皮质醇上升不超过20%，提示异位或肾上腺源性库欣综合症诊断。若ACTH上升超过100%或血皮质醇上升超过50%，则可排除异位库欣综合症诊断。CRH刺激试验结合双侧岩下窦取血(BIPSS)可明显提高检查的准确性。

　　3.3 鞍区核磁共振扫描

　　在ACTH依赖的库欣综合症患者进行鞍区MRI扫描，可以发现约60%的患者患有垂体腺瘤，如果内分泌检查结果符合库欣病变化，并且鞍区MRI扫描结果显示垂体腺瘤，则库欣病的诊断基本明确了，术后病理检测可以明确肿瘤是否为ACTH分泌型。库欣病多数是垂体微腺瘤,在MRI 上表现为垂体内部的低信号。在平扫MRI 上,垂体腺瘤的低信号与肿瘤内部信号的弛缓时间有关。在增强MRI上,通过注射增强剂不仅能获得垂体组织增强与垂体腺瘤增强的时间差,而且还能获得二者增强后的图像。由于垂体组织血运较垂体腺瘤丰富,故增强时垂体组织的增强要早于垂体腺瘤,如果能将二者增强的先后顺序区分开,就能更清晰地显示病灶,从而提高垂体微腺瘤的诊断。但是,由于普通增强MRI 是在将增强剂全部注射后进行扫描,有时不能捕捉到二者之间的差别,而动态MRI 是在持续注射增强剂的同时扫描,从而能及时地显示出二者增强的时间差。对于临床表现和内分泌学检查诊断为库欣病的患者,当普通平扫和增强MRI 未发现垂体腺瘤时,采用动态MRI 可以提高垂体腺瘤的发现率。

　　3.4 双侧岩下窦取血法(BIPSS)

　　双侧岩下窦取血法是一种有创的检查方法，是库欣病的一种确诊性的检测手段。特别是对于那些影像学上不能定位、普通内分泌技术鉴别病因有困难的库欣综合症病人的诊断及鉴别诊断有着重大的临床诊断意义。垂体左右两侧的静脉分别回流至同侧海绵窦后向后下进入岩下窦, 然后直接进入颈静脉回流。因为岩下窦是直接接受从垂体进入海绵窦的血, 故此处的血样垂体分泌的激素含量最高, 是监测垂体激素浓度变化最理想的样本。在库欣病患者中，岩下窦血中ACTH含量明显高于外周血含量，而异位分泌患者则无明显差别。有人认为BIPSS结合CRH刺激试验可以提高检查的敏感性。当基础中枢与外周ACTH比值(IPS∶P)≥2：1，或CRH刺激试验后(IPS∶P)≥3：1提示垂体源性ACTH分泌过多，若比值降低则通常是异位ACTH分泌。若一侧岩下窦ACTH比对侧≥1.4，则考虑肿瘤偏居一侧。

　　需要注意的是只有在高血皮质醇状态下岩下窦取样结果才最可靠。因为在正常血皮质醇浓度下，并没有对HPA轴产生抑制, 故ISP∶P 呈假阳性结果。因此库欣综合症病人在下面情况中均可产生假阳性结果: (1)药物治疗使血皮质醇降于正常状态。(2) 间歇性库欣综合症处于正常皮质醇分泌状态时。(3) 存在异位CRH 分泌。因此对于目前血皮质醇处于正常状态的皮质醇增多症病人岩下窦取样应反复进行以确定其结果。

　　二、 库欣病的围手术期处理

　　一旦明确库欣病的诊断，经蝶窦手术是首选治疗方法。手术目标是完全切除肿瘤，纠正高ACTH血症、高皮质醇状态，同时尽量保存垂体功能。临床上少数皮质醇增多症的症状和体征明显的患者, 内分泌检查结果考虑垂体源性，而蝶鞍区影像检查未能发现肿瘤, 对于这些患者经蝶窦垂体探查手术同样是安全、可靠、有效的首选方法。

　　和其他经蝶窦垂体手术一样，术前三天需要口服抗生素及氯霉素滴眼液滴鼻，但是与其他垂体腺瘤手术不同的是，库欣病患者术前及术中不需使用糖皮质激素，以利于对手术效果进行评估。手术中发现多数腺瘤质地软，术后病理检查对明确诊断起到至关重要作用。对病理未能证实而术后临床症状缓解的患者, 也支持了其病因为垂体源性, 经蝶窦垂体探查是可行和有效的,对于微腺瘤, 有学者主张切除除了肿瘤本身外, 还应行瘤周垂体大部分切除, 来降低肿瘤复发率，虽然术后可能出现短暂的靶腺功能低下, 但经替代治疗后多数能恢复正常。大量分泌ACTH的肿瘤切除后，大多患者血中皮质醇会在48小时内迅速下降至正常低限以下，甚至无法测出，因此术后血皮质醇的水平是评价手术效果及预测远期复发可能的公认指标。目前普遍认为术后72小时内患者血皮质醇水平低于2ug/dl甚至无法测出可代表手术成功，并且10年复发率可在10%以下。术后24小时UFC，小剂量地塞米松试验同样对术后患者内分泌情况起到良好评价作用。但是，如果术后患者持续出现血皮质醇水平不下降或下降不明显，未能降至正常低限以下，则预示可能存在肿瘤残留或者复发风险较大。对于复发或残留的肿瘤，诊断明确情况下，再次手术治疗仍是首位选择。

　　库欣病患者术后为了观察和评价手术效果，早期2-3天并不进行糖皮质激素替代治疗。由于术前患者长期处于高皮质醇状态，术后血皮质醇迅速下降，患者会产生糖皮质激素撤退综合症(glucocorticoid withdrawal symptoms)出现恶心，呕吐，心率加快，血压下降，精神异常等症状。而且有观察发现，术后即使血皮质醇下降至5ug/dl时，临床症状及血动力学指标仍可保持在相对稳定状态。症状轻微时，只需保证患者水电解质平衡，减缓心率，维持血压等对症治疗，无需补充激素，但当撤退反应严重时，患者出现严重血压下降，甚至出现休克等情况下应及时大剂量补充糖皮质激素进行治疗，但是大剂量糖皮质激素治疗可抑制HPA轴，阻碍库欣病术后症状的缓解，因此，当患者渡过严重的撤退反应后应该在术后一月内逐步减低药量至替代剂量。由于HPA轴长期被抑制，术后恢复缓慢，一般需要11-18个月皮质醇才能达到正常水平，在此期间内，患者会被低皮质醇水平所带来的并发症所困扰，如果患者出现皮质醇低下的症状，或血皮质醇水平在2ug/dl以下，进行适当的糖皮质激素替代治疗是非常必要的。如果出现疾病，手术等应激情况，应将糖皮质激素剂量增加2-4倍，以防止出现肾上腺危象。在此期间同时应监测血皮质醇水平，血ACTH水平以及24小时UFC。由于手术同时也将影响垂体其他内分泌功能，因此围手术期也应该对甲状腺及性腺功能进行评价，必要时应进行替代治疗。尽管手术治疗库欣病的治愈率可达65%-90%,但是患者应该知道这种“治愈”是可能复发的，并且可能性较高，因此终身的内分泌监测是十分必要而且必需的。