胰腺癌综合治疗系列——胰腺癌会“遗传”吗？

导语：胰腺癌会“遗传”吗？

在全球癌症死亡率显著下降的大背景下，胰腺癌的发病率和死亡率“逆势上升”，成为人们“谈癌色变”的主要癌种。2019年，“美国国立综合癌症网络（NCCN）遗传性/家族性高风险评估指南”中，首次将胰腺癌纳入筛查范围，与卵巢癌和乳腺癌并列为三大遗传性筛查肿瘤。因此关于胰腺癌的“遗传风险”成为悬挂在人们头上的“达摩克利斯之剑”。约5%~10%的胰腺癌患者具有致病性胚系基因突变，可增加患胰腺癌的风险及对胰腺癌的易感。

目前胰腺癌常见的遗传易感基因已有部分被识别，包括ATM、BRCA2、CDKN2A、MSH2、MSH6、PALB2、TP53、BRCA1等；同时，胰腺癌的发生也被证实与某些遗传综合征相关，常见的与胰腺癌发病相关的遗传综合征如下：
（1）Peutz-Jeghers综合征：相关致病基因为STK11/LKB1；胰腺癌患病风险是普通人群的132倍。,
（2）遗传性胰腺炎：相关致病基因为PRSS1, SPINK1, CFTR；胰腺癌患病风险是普通人群的26~87倍。
（3）FAMMM综合征（家族性恶性黑色素瘤综合征）：相关致病基因为CDKN2A；胰腺癌患病风险是普通人群的20~47倍。
（4）林奇综合征（Lynch syndrome）：相关致病基因为MLH1、MSH2、MSH6、PMS2；胰腺癌患病风险是普通人群的9~11倍。
（5）遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征：相关致病基因为BRCA2、BRCA1、PLAB2；胰腺癌患病风险是普通人群的2.4~6倍。
（6）家族性腺瘤息肉病：相关致病基因为APC；胰腺癌患病风险是普通人群的4.5倍。
（7）共济失调毛细血管扩张综合征：相关致病基因为ATM；胰腺癌患病风险是普通人群的2.7倍。
（8）家族性胰腺癌：家族史是胰腺癌的危险因素，胰腺癌病人确诊时如已有两个或两个以上的一级亲属被诊断为胰腺癌，则认为其疾病是家族性的。两个一级亲属被诊断为胰腺癌，胰腺癌患病风险是普通人群的6.4倍；三个以上一级亲属被诊断为胰腺癌，胰腺癌患病风险则是普通人群的32倍。
注：一级亲属是指一个人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。
 
对上述具有胰腺癌“遗传性”的高风险人群，最重要的防范措施就是“筛查”。这其中“基因检测”和筛查策略成为未来10年胰腺癌诊治的热点，也是难点（详见之前我们“胰腺癌治疗系列”的相关内容）。2019年美国预防医学工作组提出：对具有胰腺癌发病的高度危险因素，一般是终生罹患胰腺癌风险高于5%的个体进行有针对性的筛查。
1，“筛查人群”的选择：
（1）携带STK11/LKB1致病或可能致病胚系突变的所有个体。
（2）携带CDKN2A致病或可能致病胚系突变的所有个体。
（3）存在已知的胰腺癌易感基因，如BRCA2、BRCA1、PALB2、ATM、MLH1、MSH2、MSH6等致病和（或）可能致病胚系突变，且同时存在至少一个一级亲属被诊断为胰腺癌的个体。
（4）家族内有两名及以上一级亲属罹患胰腺癌的人群（即使没有已知致病/可能致病的胚系突变）。
（5）家族内有三名及以上一级和（或）二级亲属罹患胰腺癌的人群（即使没有已知致病或可能致病胚系突变）。
2，“筛查起始年龄”的制定：
（1）对于携带STK11/LKB1或CDKN2A致病或可能致病胚系突变的个体，筛查起始年龄为40岁；若同时具有明确家族史，将家族中最早诊断胰腺癌的年龄提前 10 年，两者中选取更年轻的时间开始胰腺癌筛查。
（2）对于携带其他胰腺癌易感基因致病或可能致病胚系变异的个体，筛查起始年龄为45 ~ 50岁；若同时具有明确家族史，将家族中最早诊断胰腺癌的年龄提前 10 年，两者中选取更年轻的时间开始胰腺癌筛查。
（3）对于有胰腺癌家族史的个体，即使没有已知致病/可能致病的胚系突变，筛查起始年龄为50 ~ 55岁；若同时具有明确家族史，将家族中最早诊断胰腺癌的年龄提前 10 年，两者中选取更年轻的时间开始胰腺癌筛查。
 3，“筛查目的”很明确：
除了做到对胰腺癌的“早诊早治”外，更重要的是要做到目前“精准医学”的核心——就是“早期预防”。引用2000多年前《黄帝内经》的中医经典：“上医治未病，中医治欲病，下医治己病”，即医术最高明的医生是能够预防疾病的人。因此，“未病先防”是胰腺癌未来诊治的“重中之重”。

文/复旦大学附属中山医院  普外科  刘亮主任医师