甲状腺激素的脂肪靶向输送可缓解高胆固醇血症和动脉粥样硬化

甲状腺激素的脂肪靶向输送可缓解高胆固醇血症和动脉粥样硬化

中国香港大学李嘉诚医学院 (HKUMed) 的一个研究团队开发了甲状腺激素 (TH) - 用脂肪归巢肽修饰的封装纳米颗粒，可选择性地将 TH 转运至脂肪组织。

这将通过克服全身给药引起的严重不良反应，推进与肥胖相关医学并发症的 TH 治疗。新发现现已发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。

肥胖是许多危及生命的慢性疾病的主要危险因素，例如糖尿病、心血管疾病；和神经退行性疾病。

TH 是一种古老的激素，通过促进能量消耗具有治疗肥胖及其相关医学并发症的潜力。

然而，尽管在过去几十年进行了大量研究工作，但临床试验未能证明长期全身给药 TH 对肥胖个体减肥有明显的临床益处。

此外，由于 TH 受体的广泛表达，TH 的全身给药通常会对多个器官造成严重的有害影响，例如心动过速、心脏病发作、肌肉萎缩和骨质疏松症。

骨骼肌和脂肪组织被认为是 TH 对代谢率和能量消耗发挥刺激作用的两个主要靶器官。然而，将 TH 选择性递送至脂肪组织是否足以诱导体重减轻仍不清楚。

该研究小组开发了 TH 封装的纳米颗粒，并用脂肪归巢肽进行修饰，以选择性地将 TH 递送至脂肪组织。

值得注意的是，研究人员发现，脂肪靶向输送 TH 在减少肥胖及其相关代谢并发症方面比全身 TH 疗法更有效，而且对其他非脂肪组织没有不利影响，副作用可忽略不计。

从机制上讲，该研究发现脂肪靶向 TH 疗法可以将“坏”白色脂肪转化为“好”棕色脂肪，后者可以通过产生热量来燃烧卡路里，而全身 TH 疗法无法诱导白色脂肪“褐变”，因为它抑制交感神经。

此外，研究团队还有一个意想不到的发现，即脂肪靶向输送 TH 可有效缓解高胆固醇血症和动脉粥样硬化，

中国香港大学临床医学院医药生物技术国家重点实验室主任 Xu Aimin（徐爱民，音译）教授指出：

这是第一个概念验证研究，表明纳米颗粒为基础的 TH 定向输送到脂肪组织是一种有效和安全的药物治疗肥胖及其相关的心脏代谢并发症。

这一发现也解决了一个长期以来的谜团——为什么全身 TH 疗法不能减轻体重，从而重新点燃了通过纳米颗粒为基础的精确靶向传递，使用这种古老的激素来治疗常见慢性疾病的希望。

该研究小组由中国香港大学临床医学院医学系教授、药物生物技术国家重点实验室主任 Xu Aimin（许爱民，音译）教授及中国香港大学李达森博士研究中心及药理学及药物学系助理教授 Wang Weiping（王卫平，音译）博士领导。

中国香港大学医学院临床医学系药物生物技术国家重点实验室博士后 Chen Kang（陈康，音译）博士为第一作者。

法国蔚蓝海岸大学、国家科学研究中心、法国国立卫生与医学研究所、药物分子与细胞药理学研究所的 Eric Honoré 教授及中国香港大学医学院临床医学系药物生物技术国家重点实验室 Karen Lam Siu-ling（林小玲，音译）教授为共同作者。

这项工作得到了香港研究资助局 - 卓越领域 (AoE/M/707-18)、一般研究基金 (17125317) 和合作研究基金 (C7037-17W)、中国国家自然科学基金 (82070860 和 82161138026) 和香港健康与医学研究基金 (08192146) 的支持。

附：更多相关背景专业信息

超重和肥胖的流行，定义为脂肪组织的过度积累，已在全球范围内达到流行病的程度。肥胖是导致 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和某些类型的癌症的无数慢性疾病的重要危险因素。然而，治疗肥胖症的药物选择仍然有限。大多数抗肥胖药物，尤其是那些主要抑制食物摄入的药物，由于其严重的副作用而被撤出市场。最近，人们对靶向生热作用以增加能量消耗以减轻体重产生了相当大的兴趣，但目前还没有有效和安全的药物疗法。

甲状腺激素 (TH)，包括三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和甲状腺素 (T4)，在哺乳动物的新陈代谢调节、能量稳态和心血管功能中发挥重要作用。甲状腺功能减退症与体重增加和血脂异常有关，而甲状腺功能亢进症患者表现出代谢率升高、体重减轻和高脂血症改善。事实上，TH 是最古老的抗肥胖疗法之一，还被证明可以降低血清低密度脂蛋白胆固醇并减轻 2 型糖尿病和动脉粥样硬化。然而，TH 的药理剂量会导致多种有害影响，包括心动过速、心脏病发作、肌肉萎缩和骨质疏松症。早期尝试使用 TH 来减轻体重甚至导致死亡率增加。

TH 及其模拟物增加多个器官的代谢率和能量消耗。在肌肉中，TH 增强 ATP 的产生并同时刺激涉及 Na + /K + ATP 酶和 SERCA（肌浆/内质网 Ca 2+ ATP 酶）的无效循环，从而导致 ATP 消耗增加。此外，TH 在促进棕色脂肪组织 (BAT) 的适应性产热方面发挥着重要作用，通过其中心作用及其对棕色脂肪细胞的直接作用以在冷适应过程中诱导解偶联蛋白 1 (UCP1) 的表达。 这种线粒体内膜蛋白通过将氧化磷酸化与 ATP 生成解偶联，将能量耗散为热量。然而，在 BAT 中，以药理剂量全身给药 TH 反而会降低产热作用。还有越来越多的证据表明 TH 及其代谢物诱导米色脂肪细胞的生物发生，米色脂肪细胞是一种可诱导类型的多房棕色样脂肪细胞，在维持啮齿动物和人类的能量稳态和调节葡萄糖和脂质代谢方面发挥着关键作用。在培养的白色脂肪细胞中，TH 处理诱导线粒体生物合成、耗氧量和 UCP1表达。用 TH 类似物 GC-1 治疗小鼠导致皮下 WAT 和内脏 WAT 中米色脂肪细胞的诱导。然而，TH 的全身给药不会增加 WAT 中的适应性产热和葡萄糖消耗。BAT 和 WAT 中适应性产热对 TH 对减轻体重和改善糖脂代谢的有益作用的贡献仍不清楚。

鉴于全身施用药理剂量的 TH 会对几种非脂肪组织造成多重有害影响，并且还会损害 BAT 中的产热作用，该团队研究了将 T3 选择性递送至脂肪组织是否足以模拟其代谢益处，同时最大限度地减少其在非脂肪组织中的有害活动。为此，该团队开发了 T3 封装的脂质体纳米颗粒 (PLT3)，它与脂肪组织归巢肽 (CKGGRAKDC) 结合。该肽被体内噬菌体展示鉴定为与脂肪组织脉管系统中高度富集的抑制素结合的配体，并已成功用作脂肪归巢肽，用于将货物选择性递送至脂肪组织。PLT3 导致脂肪组织中 T3 的选择性富集，而非脂肪组织（包括中枢神经系统）中的 T3 浓度几乎检测不到。他们的结果表明，PLT3 介导的 T3 向脂肪组织的递送有效地诱导了米色脂肪细胞的生物发生和产热，而没有任何反馈抑制肾上腺素能输入到 WAT。与全身给药 T3 相比，PLT3 在改善肥胖及其相关代谢并发症方面表现出更好的治疗效果，且副作用可忽略不计。此外，他们出乎意料地将脂肪组织确定为一个重要的靶标，介导 TH 在改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化方面的治疗益处，而与其肝脏作用无关。