浸润性突眼的诊断及治疗进展

浸润性突眼是一种危及视力且损伤（影响）外貌的自身免疫性疾病，即为Graves眼病（GO），又称恶性突眼症，内分泌眼病，或眼Graves，s病（Ophthalmic Grave，s Disease），现称内分泌浸润性突眼症（endocrine infiltrative exophthalmos），以区别其他疾病所致突眼。随着近年来甲亢发病率的增加，Graves眼病亦不断上升，约占甲亢的5~10%，值得重视。安徽医科大学第一附属医院内分泌科章秋

GO病人可伴有或不伴有甲状腺功能亢进症（甲亢）；可出现在甲亢的前或后，或在甲亢经过药物、手术、放射性碘等治疗后才发生。少数病人可出现胫前粘液水肿和甲状腺肢端病变（指端粗厚）。因此对GO需要进一步认识，以便早期诊断及时治疗。

一．Graves眼病的发病机制

GO发病机理尚未完全阐明，目前认为与自身免疫有关。近年研究认为是：

（一）　体液免疫　　GO一般认为系自身免疫性疾病，眼部可能与甲状腺存在有共同的抗原决定簇，TSH受体抗原、甲状腺球蛋白—抗甲状腺球蛋白抗体免疫复合物、抗某些细菌及病毒等外来抗原的抗体等可能参与发病。有资料支持眼窝组织内存在有脏器特异性抗原，GO属独立的脏器特异性自身免疫性疾病。GO患者血中检出眼外肌的64KDa蛋白及其特异性抗体（TSAb），推测该种蛋白与突眼症发病可能有关。

（二）　细胞免疫　　研究表明GO者眼外肌内浸润的Ｔ细胞有识别眼外肌抗原的功能，能刺激Ｔ细胞增殖和产生移动抑制因子。约半数患者存有抗体依赖性细胞介导细胞作用。突眼症患者ＮＫ活性多低下，自身抗体生成亢进。

（三）　球后成纤维细胞作用　　IGF—I和成纤维细胞生成因子（FGF）有刺激成纤维细胞作用。免疫组化染色检查证明眼外肌、脂肪细胞、炎症浸润细胞中存有IGF—I，考虑与发病有关。成纤维细胞活性增强与突眼有密切关系，使粘多糖、胶元、糖蛋白分泌增多，特别是粘多糖有较强的吸水性，使脂肪组织、眼外肌间质水肿。

Spitzweg研究发现在GO患者的眼球后成纤维细胞内发现了特异性核周和胞浆内TSHR基因表达，而正常个体表达较低。

Bahn等报告，在严重GO、胫前粘液水肿、指端粗厚和高TSAb水平患者存在TSHR第52位密码子第一个碱基的突变，以及第187位密码子第3位碱基存在多态性。

综上所述，突眼的发病是细胞免疫和体液免疫及基因突变多态性联合作用的结果，其可能机制是眼肌周围的成纤维细胞（perimysial fibroblast）、眼球后脂肪组织的脂肪细胞和成纤维细胞的细胞膜上有促甲状腺激素受体（TSH—R）。T细胞作用了TSH—R的细胞，分泌细胞因子，刺激这些细胞增生，分泌葡萄糖胺聚糖（glycosaminoglycan）和表达主要组织相容性复合物（MHC  classⅡ）抗原（HLA—DR）。

二．Graves眼病的诊断

本病起病可急可缓，可伴有或不伴有高代谢症群，亦可先后不一，病情多为中度或重度，呈进行性双侧或单侧突眼，突眼度多在19~20mm以上，而不同于良性突眼。

甲状腺眼病根据临床表现分度。

分类（度）

症状和体征

０

无症状和体征

１

仅有眼征，（限于上眼睑挛缩，凝视，眼睑滞后，突眼度至22mm。）无症状

２

软组织受累（有症状和体征　如多泪、异物感、球后不适、畏光等）

３

突眼　（突眼度>22mm，或双眼突出度相差3mm以上，或随诊中有3mm以上进展）

４

眼外肌受累（常伴有复视）

５

角膜受累（由于突眼）

６

视力丧失（视神经受累）

一般单纯性或良性突眼表现为突眼（突眼度<19mm），眼裂增大，上眼睑挛缩，少数有复视，甚至眼睑下垂，即有体征而无明显症状。浸润性或恶性突眼，除突眼（突眼度>19mm）外还伴有疼痛、流泪、怕光、充血、水肿、甚至角膜溃疡，严重者视神经受累视力丧失，即既有体征又有症状。

Graves眼病诊断，首先要确定病人是否有自身免疫性甲状腺疾病，然后观察其有否典型的GO临床表现。因为部分患者可伴有胫前粘液性水肿；伴有或不伴有高代谢症群及甲状腺弥漫性肿大；而且突眼程度与甲亢轻重不平行，所以应通过必要的检查来明确诊断，掌握病情。常用检查如下：

（一）甲状腺功能检查：

１．TT3、TT4、TSH及FT3、FT4测定

２．抗甲状腺球蛋白（thyroglobulin）抗体（TGAb）、抗甲状腺微粒体（microsome）抗体（MCAb）或抗甲状腺过氧化物酶（thyroid  peroxidase）抗体（TPOAb）以及TSH受体抗体（TRAb）TSAb测定，GO者滴度增高。

３．TRH兴奋试验：GO患者TSH呈低平曲线，即不被兴奋。

４．T3抑制试验：GO者甲状腺吸131碘率不受抑制，即抑制率<50%。

通过以上检查了解甲状腺功能是否异常，是否有自身免疫性甲状腺疾病的迹象。借此与其他突眼鉴别。

（二）影象检查

１．眼部超声波或彩色多普勒超声检查。

２．头颅、眶内X线摄片、CT扫描及MRI显像检查。观察球外肌的变化，是诊断的重要依据。球外肌的肿大若是两端细，中间粗，是诊断Graves眼病重要指标。但两眼肌肉的肿大并不一定是对称的，内直肌和下直肌也常肿大，但并非绝对。

根据临床表现，功能测定，眼底检查，眼压测定及影象学检查，以排除结膜炎、角膜炎等眼科疾病，排除颅内（眶内）、球后肿瘤、血管异常、眶内肌炎、炎性“假瘤”、各种眶内感染以及重症肌无力低钾性麻痹等。

三．Graves眼病的治疗

内分泌性突眼（GO）目前尚无满意的治疗方法。在治疗眼病时应注意：甲状腺功能状态（亢进或减退）；GO炎症（活动性）的有无；促进突眼加重的因素，以此为选择治疗方案，选择药物治疗的重要指标。

对GO治疗，在选择甲亢治疗方法时应注意防止突眼恶化。突眼严重患者一般不宜进行手术治疗，选用放射性131碘治疗也须谨慎，而多采用药物治疗及其他治疗突眼的综合措施。

（一）　全身药物治疗

１．应用抗甲状腺药物及甲状腺素调节甲状腺功能，使下丘脑—垂体—甲状腺轴处于动态平衡。

临床常见促使突眼加重的因素有：①甲亢控制过快，抗甲状腺药物用量过大，又未合用甲状腺素。②甲亢控制已过头，发生了甲减。③手术治疗或同位素治疗后，可能和甲状腺受损、抗原释放增多有关，发生甲减也可加重突眼。因此在治疗GO时，必须同时将甲状腺功能恢复正常。有主张用全量的抗甲状腺药物，加上全量的甲状腺素，即每日30mg他巴唑（或PTU 300—450mg）加上100μg至150μg的甲状腺素（或甲状腺片30—60mg）这样可以维持正常功能，使TSH不要上升，而TSH受体尽量下降，对眼病变有帮助。待有效时，剂量逐减，维持1—3年。

２．肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂的应用：

Graves眼病的分类（分级）不是选择药物的唯一指标，而红、肿、热、痛是病变活动性（即炎症）有无的表现，是选择药物治疗的重要指标。在有炎症时，应用肾上腺皮质激素和其他免疫抑制剂治疗才有意义。

炎症（即活动性）有无评估指标，包括观察病人是否有：⑴自觉性眼球后疼痛；⑵眼球转动时疼痛；⑶眼睑红；⑷眼睑肿；⑸结膜充血；⑹结膜水肿；⑺翼状胬肉肿等。每项各算一分。若7分表示病人眼病活动性很强，0分则表示无活动性。

眼病病变评估显示有活动性，最常用的药物是肾上腺皮质类固醇激素，使用的药物种类、剂量和时间，视病情的严重程度而异。常用方法如下：

⑴甲基强的松龙静脉点滴（冲击）疗法：对突眼严重炎症明显的患者，可应用甲基强的松龙500—1000mg溶于200—500ml生理盐水中，滴注，共3—5天，再换成口服强的松，每天40mg，一星期，继之渐减至每天30mg，一星期；每天20mg，一星期；最后每天10mg，维持半年左右。

⑵强的松大剂量口服疗法：对严重病例应用强的松（醋酸泼尼松）每日60—80mg　口服，最大剂量可达每日120—140mg，症状改善后，剂量逐减至能保持症状改善的最低水平。

⑶对中度（2—4级）浸润性突眼（症状较轻）的病例可用强的松每日30—60mg　口服，亦可用地塞米松，每天1.5mg，分次服用，奏效后，继续服用一段时间再逐渐减量，至足以控制症状和眼征为止。对疗效不满意的病例。可适当加量至病情控制后再减量，疗程不少于3个月。

⑷免疫抑制剂和激素联合交替应用：环磷酰胺每日或隔日200mg静脉注射或CB1348　6mg/日和强的松每日或隔周　30—60mg　口服隔周交替使用疗效较好，且可减少药物用量和副作用。疗程3—4周，见效后强的松逐减或停用，环磷酰胺改每日口服50—100mg （CB  2—4 mg/d）维持较长时期。

在以上治疗期间应严密观察血压、血糖、电解质和血象，并依不同情况作相应处理。

３．生长抑素类似物治疗GO：

近年来有报告用生长抑素（8肽）即善得定（Sandostatin）100μg肌注，每日二次，10天一疗程，间歇一周，共用3个疗程以及善得定 100μg，每日皮下注射一次，共12周，取得良好效果。特别是在长效生长抑素类似物开发应用于临床后，如 Somatuline PR（Lanreotide）可每两周注射一次，Sandostatin LAR（Octreotide）可以每个月注射一次，一般疗程三至六个月左右。其优点是无肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂的副作用，但抗炎作用较大剂量肾上腺皮质激素弱些，我们试用善得定治疗2例GO，效果良好，但其价格昂贵。

（二）　血浆置换法

血浆置换量每次2升，计3~4次。可迅速去除血浆中抗眼外肌抗体等抗球后组织自身抗体，特别对病程较短、眼球突出急剧、有软组织、角膜病变及视力障碍者尤为有效。由于内科治疗单独应用疗效多不持久，认为目前较为有效治疗方法为：血浆置换、类固醇激素和放疗三者并用。首先，用血浆置换将血浆中自身抗体迅速清除，再以类固醇激素抑制抗体生成，最后以放疗达到抑制眼窝内自身免疫反应，值得临床探索。

（三）　放射治疗

在大剂量糖皮质激素无效或有禁忌症时，可考虑用眶后外照射治疗，眼球外部60Co放射治疗，通常为10次，每次200 rads，疗程为2星期。有报告用直线加速器和聚焦束技术，以防止射线对晶体、垂体和下丘脑的损害，获得较为理想疗效。放疗初始时期可能使眼睛炎症加剧，应并用糖皮质激素。

（四）　手术治疗

突眼病变手术方法有①眼睑缝合术②眼窝减压术③眼肌手术④眼睑手术⑤美容手术五种。突眼严重在睡眠时眼睑仍不能闭合而眼球外露者，需行伸长眼睑的眼睑缝合术，此为暂时性疗法；突眼严重，有角膜暴露及溃疡形成、进行性视力减退、视野缩小及结膜水肿时激素治疗无效，可行眶内减压术，主要是利用去除眼窝（通常内下侧）的部分骨壁来增加眼球后组织的空间，让眼球往后缩，以减少突眼及眼肌对视神经的压迫；眼肌手术是针对肿大纤维化的肌肉做调整，以减少复视；眼睑手术则是调整上眼睑的Miiller肌，使眼睑上拉现象得到改善；有条件的患者可行美容手术，对眼窝周围肿大的皮下组织做修饰，以改善眼的外观。

上述手术治疗需在药物治疗后病变已经稳定，没有炎症表现，但仍有明显突眼、复视、上眼睑挛缩等时依次序进行，目前国内少用，值得探索与尝试。

（五）　局部糖皮质激素注射（封闭）疗法及一般对症治疗

间歇性眼球后或球结合膜下局部注射地塞米松或甲基强的松龙，对浸润性症状、复视等可能获得良好疗效。

GO       患者应注意眼睛休息，戴黑色或茶色眼睛，避免强光及外来刺激。白天可滴眼药水（抗菌眼药水、可的松眼药水、甲基纤维素眼水），睡眠时用抗菌眼膏，并戴眼罩，以防角膜暴露发生炎症。此外，应低盐饮食，高枕卧位，必要时应用小剂量利尿剂，以改善症状。

四．Graves眼病预防

GO是一种器官特异性自身免疫性疾病，患者90%存在Graves甲亢，5%伴自身免疫性甲减，只有5%甲状腺功能正常。在甲亢合并GO的患者中约20%GO先于甲亢发生，约40%与甲亢同时发生，约40%在甲亢后发生。

Bartalena等发现Graves甲亢行放射治疗患者中，GO的发生率增高达15%，而药物治疗为3%。因此GO除了治疗外也要注意预防其发生和恶化。对GO应争取早期发现，及时诊断，早期合理治疗。在治疗甲亢时应根据病人病情综合分析，选择药物、手术、及时恰当地调整治疗方案。对甲亢合并严重GO一般不采用手术和放射治疗。抗甲状腺药物也不宜过量而造成甲减，加重突眼。对年轻女性甲亢患者需早加甲状腺素，以利垂体—甲状腺轴功能平衡，防止突眼发生或恶化。吸烟被认为与GO有关，因此病人宜戒烟。