葡萄柚与器官移植临床常用药物的相互作用及其机制

葡萄柚与器官移植临床常用药物的相互作用及其机制
                吴悦1，2，杨志豪3*，唐昆1，张相林1
                1. 卫生部中日友好医院 药学部，北京 100029；
                2. 北京大学 药学院药事管理与临床药学系 北京 100083；
                3*.通讯作者，卫生部中日友好医院 泌尿外科，北京 100029；

关键词：葡萄柚 相互作用 移植 CYP3A中日友好医院泌尿外科杨志豪

摘要
                葡萄柚具有食疗功效，近年来越来越多地受到我国消费者的青睐。葡萄柚可抑制肠道细胞色素P450 3A（CYP3A）和肠道转运蛋白，从而影响多种药物的吸收和代谢。器官移植受者需终生服用多种药物，以预防移植排斥反应和治疗并发症，其中许多药物为CYP3A的底物，血药浓度受包括葡萄柚在内的多种药物与食物的影响。本文综述了葡萄柚的作用机制，并深入分析了其对器官移植受者用药的影响。

I葡萄柚（grapefruit）Citrus paradisi Maef．是一种具食疗功效的水果。20世纪80年代，在研究含酒精饮料对降压新药非洛地平 (Felodipine)的影响时，利用葡萄柚汁掩盖酒的气味，却意外发现葡萄柚汁能明显增加非洛地平的血药浓度以及口服生物利用度【1】。自此人们开始认识到葡萄柚与药物的相互作用。
                由于我国居民，特别是北方居民近年才逐渐接受葡萄柚，医生、药师对葡萄柚与药物的相互作用重视不足，药物与葡萄柚的相互作的报道较少【2】。本文综述了葡萄柚的作用机制及其对器官移植受者用药的影响。

1 葡萄柚的食用情况
                葡萄柚，香港称“西柚”、“胡柚”，在广东新会一带称“番柑”。葡萄柚为芸香科柑桔属植物，果实比一般柚小皮较薄，常多果成串，状似葡萄，所以称之为葡萄柚。葡萄柚果实柔软多汁，酸甜中略带苦味，主要用于鲜食，制果汁、罐头和色拉原料。目前，市场上常见的葡萄柚主要有3个品种。果肉白色的马叙葡萄柚（Marsh），又称无核葡萄柚，为多倍体，品种内也有果肉红色的品系；果肉白色的邓肯葡萄柚（Duncan），果较大，果皮较厚，种子较多，果肉略带苦味；果肉红色的汤姆逊葡萄柚（Thompson）。此外，还有的品种果肉为淡黄色或粉红色或近无色透明。
                葡萄柚约于1750年首先在拉丁美洲巴巴多斯群岛的加勒比海岛上被发现，1823年被引种到美国佛罗里达州作为商业栽培。1917年起，台湾从夏威夷引种，现已有较大面积的栽培。广东、浙江、海南、福建等省也分别在70、80年代引进葡萄柚，但产量不高【3】。2005年起，随着台湾水果逐渐进入大陆市场，许多城市居民逐渐接受葡萄柚的风味。

2 葡萄柚影响药物浓度的相关活性成分的研究
                2.1 葡萄柚影响药物浓度的活性成分
                葡萄柚汁中主要含有黄酮类、呋喃香豆素等化学成分【4】。黄酮类柚苷对CYP3A4的抑制较弱，但由于在葡萄柚汁中含量较高，故成为葡萄柚汁与药物相互作用的重要成分【5】。呋喃香豆素香柠檬素(furano coumarins bergamottm)和 6’7’-双氢香柠檬素 (6’7’-dihydrobergamottin)与其二聚物是CYP3A4的强抑制剂，但因含量较少，总活性可能不会很大【6】。
                2.2 其他柑橘汁的情况
                和葡萄柚一样，酸橙(seville orange) (Citrus aurantium Linn.)含有香柠檬素和 6’7’一双氢香柠檬素，有可能和通过 CYP3A4代谢的药物产生相互作用【7】。来檬(1ime) (Citrus aurantifolia Swing.)可使服用非洛地平人群的血药浓度升高【8】。Jaffa sweetie果汁中呋喃香豆素的组成与含量基本相同，对 CYP3A的抑制强度也相当；日本红柚（Japanese red pommelo）、琯溪蜜柚和金柚的果汁中呋喃香豆素组成相似但含量较低，对 CYP3A的抑制强度也较弱；常山胡柚、甜橙与宽皮橘（mandarins）果汁中呋喃香豆素种类少且含量极低，且多数对CYP3A无抑制作用【9】。

3 葡萄柚与药物相互作用机制
                葡萄柚与药物相互作用主要是通过抑制肠道CYP3A系统和肠道药物转运蛋白完成的，对肝CYP影响很弱，故食用葡萄柚制品只对口服药物起作用，通过增加药物的吸收而提高血液中药物浓度。
                3.1 对小肠黏膜上皮细胞CYP3A的影响
                葡萄柚主要被细胞色素P450酶系统中 CYP3A4代谢，同时也能抑制CYP3A4的活性，从而抑制作为CYP3A4底物药物的氧化代谢，食用葡萄柚4小时后，小肠CYP 3A4浓度降低47%【10】。因为经肠道CYP 3A4代谢的药物通常口服生物利用度很低，而葡萄柚可抑制该代谢途径，提高这些口服药物的生物利用度，故导致药物的血药浓度升高。降低CYP3A4蛋白是通过加速蛋白降解和减少mRNA转录两条途径完成的。CYP3A5的浓度同时被降低，但CYP2D6 和CYP1A1的表达未见降低。
                3.2 对肠道药物转运蛋白的作用
                药物转运蛋白可分为两类，一类是转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，包括有机阴离子转运多肽(organicanion-transportingpolypeptide，OATP)、有机阳离子转运体(organic cation transporter，OCT)、寡肽转运体(oligopeptide transporter，PEPT)。另一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的聚集，如乳腺癌耐药蛋白(breast cancerresistanceprotein，BCRP)、多药耐药相关蛋白(multidrug relatedprotein，MRP)、P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)等。
                研究结果表明葡萄柚是P-糖蛋白的底物【11-12】，能够抑制位于人类小肠黏膜上皮细胞上的有机阴离子转运多肽【13】，激活P-糖蛋白【14】，故可降低药物的生物利用度。因此可以部分减少由抑制CYP3A升高的生物利用度。葡萄柚对药物的生物利用度的影响，取决于CYP3A4或P-糖蛋白对作为底物药物代谢影响的程度。
                此外，肠道CYP3A4和P-糖蛋白可协同限制口服药物的经肠吸收，而葡萄柚可降低其协同屏障作用【14】。

4 免疫抑制剂与CYP3A的关系
                免疫抑制剂环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）和雷帕霉素已被广泛用于器官移植后的移植排斥预防和自身免疫性疾病的治疗。但是这三种药物均为CYP3A酶的底物【15】【16】，受其他药物及食物的影响较大。
                CsA大部分在肝脏被CYP3A酶系代谢，少量在胃肠道及肾脏代谢【17】，仅有0.1%以原形由尿排出【18】。目前至少有25种代谢产物在人的胆汁、粪便、血液、尿液中被分离出来【19】。另外， CsA本身为CYP3A的抑制剂，可影响其它通过CYP3A代谢的药物浓度以及自身血药浓度。与CsA一样，FK506亦主要由肝CYP3A代谢，其代谢产物中至少有部分是有活性的。雷帕霉素经CYP3A4代谢，由P-糖蛋白转运，在全血中已分离鉴定出7种主要的代谢产物【20】。它们在肠壁和肝脏中被CYP3A同功酶广泛代谢，并受小肠的肠细胞P-糖蛋白药物排出泵的反转运作用影响，因而吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于CYP3A的药物的影响。CYP3A和P-糖蛋白的抑制剂可使血药浓度上升。而CYP3A和P-糖蛋白的诱导剂则使血药浓度下降。然而器官移植病人的免疫抑制剂血药浓度，如果脱离治疗窗的范围很容易导致药物中毒或排异反应。这就要求临床医生和药师对可能影响血药浓度的相关因素进行深入的了解，对患者进行教育，并定期随访，严密监控患者病情。

5 葡萄柚与药物的相互作用
                1989年以来，大量文献报道关于葡萄柚与药物的相互作用，至今已有超过30种药物被证实与葡萄柚之间的相互作用关系【21-22】。
                【*是否相互作用尚缺乏相关研究，但基于已有数据可被预测】

                5.1 葡萄柚与免疫抑制剂与激素类药物的相互作用
                药物分类 影响较大 影响中等
                免疫抑制剂 环孢素（CsA）
                他克莫司（FK506）
                西罗莫斯*
                激素类药物 炔雌醇
                甲基强的松龙
                免疫抑制剂与激素类药物在临床上有广泛应用，对于移植患者，常规应用免疫抑制剂与激素类药物预防移植排斥。强的松与强的松龙已被证实不与葡萄柚发生相互作用。
                FK506是一种免疫抑制剂，由于治疗窗窄，药物影响因素多，需要常规监测血药浓度。早在1996年国外就有报道，摄取葡萄柚汁可导致FK506谷浓度升高300%【23】。尚亚飞等【2】对肝移植服用FK506的患者进行用药干预，给予葡萄柚汁250ml Bid，与FK506同服，一周后平均谷浓度升高至250%。相应调整剂量后一周，谷浓度回复至原水平，平均用药剂量减少至50%。

5.2葡萄柚与心血管药物的相互作用
                药物分类 影响较大 影响中等
                钙通道阻滞剂 非洛地平
                尼卡地平
                硝苯地平
                尼莫地平
                尼索地平
                尼群地平
                伊拉地平*
                HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类降脂药） 洛伐他汀
                辛伐他汀 阿托伐他汀
                西立伐他汀
                其他 胺碘酮
                葡萄柚可与多种钙通道阻滞剂和他汀类降脂药相互作用，国内外已有许多相关研究【22】【24】。已证实与葡萄柚仅有较小作用或没有相互作用关系的钙通道阻滞剂有氨氯地平、地尔硫卓、维拉帕米；他汀类药物有氟伐他汀、普伐他汀；其他抗心律失常药物有奎尼丁。

5.3 葡萄柚与精神类药物的相互作用
                药物分类 影响较大 影响中等
                镇静催眠和抗焦虑药 丁螺环酮 三 唑仑
                咪达唑仑
                地西泮
                扎来普隆*
                其他 卡马西平
                三唑酮*
                萘法唑酮*
                喹硫平*
                精神类药物可与许多药物发生相互作用，其中选择性5羟色胺再吸摄取抑制剂（SSRI）、氯氮平、氟派啶醇、阿普唑仑已被实验证实不与葡萄柚发生相互作用，或有较小相互作用。氯硝西泮、唑吡坦、替马西泮和劳拉西泮是否与葡萄柚相互作用尚缺乏相关研究，但基于已有数据可预测相互作用较小。

5.4 葡萄柚与抗生素和抗病毒药物的相互作用
                药物分类 影响较大 影响中等
                HIV蛋白抑制剂 沙奎那韦
                那非那韦*
                利托那韦*
                大环内酯类抗生素可影响CYP3A酶系，但已证实红霉素和克拉霉素与葡萄柚无相互作用。HIV蛋白抑制剂中，茚地那韦与葡萄柚无相互作用。

5.5 葡萄柚与其他药物的相互作用
                药物分类 影响较大 影响中等
                抗组胺药 特非那丁
                阿司咪唑* 氯雷他定*
                勃起功能障碍治疗药 西地那非（万艾可）*
                消化系统药物 西沙必利
                根据已有数据，可推测抗组胺药中非索非那定，西替利嗪与葡萄柚无相互作用。抑制胃酸药物奥美拉唑是CYP3A4的底物，但已被证实与葡萄柚相互作用较小。

6 对器官移植患者食用葡萄柚的建议
                葡萄柚是公认的具有食疗功效的水果，其瓣膜所含天然果胶能降低体内胆固醇，预防多种心血管疾病，还含有丰富维生素C、叶酸、可溶性纤维素等成分。葡萄柚中含钾，不含钠，有利于调节高血压患者服用利尿剂导致的电解质紊乱。
                肾移植患者除服用免疫抑制剂外，常常因合并症服用多种药物。
                葡萄柚不仅能和免疫抑制剂CsA、FK506和西罗莫斯发生相互作用，而且会影响其他多种药物。器官移植患者常合并高血压和心律失常，而葡萄柚升高多种钙通道阻滞剂血药浓度，容易造成血压波动、体位性低血压、心动过缓等。钙通道阻滞剂中尼卡地平等会升高免疫抑制剂CsA、FK506和西罗莫斯的血药浓度，很多医生利用钙通道阻滞剂与免疫抑制剂配伍减少免疫抑制剂的剂量，从而减少患者负担。因此食用葡萄柚可使钙通道阻滞剂的血药浓度升高又会进一步升高免疫抑制剂的血药浓度，有造成中毒的危险。而多数器官移植患者可能合并有高脂血症。器官移植病人服用CsA、FK506和西罗莫斯与他汀类药物时，若同时饮用葡萄柚汁，由于药物相互作用，极可能发生横纹肌溶解等严重不良反应的风险。有些器官移植患者可能会出现焦虑，失眠等症，葡萄柚也会与镇静催眠药和抗焦虑药发生作用，导致药物毒性反应。鉴于葡萄柚与钙通道阻滞剂类抗高血压药物和他汀类降脂药物有明显相互作用，建议使用这些药物治疗的患者谨慎食用葡萄柚。
                另外值得重视的是，葡萄柚对CYP3A4或P-糖蛋白的作用可持续长达72小时，因此在使用可能与葡萄柚产生相互作用的药品之前72小时，应避免葡萄柚制品【25】。由于基因多态性的影响，患者食用葡萄柚后对CYP3A4或P-糖蛋白作用的程度是较难预测的【26】，并且葡萄柚品种多样，葡萄柚及其果汁活性成分的含量也是较难控制，因此有些学者【2】提出的利用服用葡萄柚汁作为提升药物血药浓度的方法，还需谨慎施行。
                综上分析，建议器官移植患者尽量不要食用葡萄柚及其制品。

参考文献(略)
                 

当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器