有一种特殊的肺部感染叫肺曲霉病

有一种特殊的肺部感染叫肺曲霉病

上海市胸科医院 呼吸内科  李锋 张海



肺曲霉病是由曲霉引起的一系列感染性或非感染性肺部疾病。

曲霉是一类性状相似的丝状真菌的总称。常见的有黑曲霉、黄曲霉、米曲霉、烟曲霉、土曲霉、白曲霉等等有200多种。广泛分布在空气、土壤、腐烂的谷物、植物、动物（鸟类）的粪便。曲霉是发酵工业和食品加工业的重要菌种，已被利用的近60种。主要用于酿造酒、酱油和醋。

但是，当曲霉通过人体呼吸，进入支气管和肺泡，就会引起肺曲霉病，有些曲霉通过破损的皮肤经过血液引起肺曲霉病，少数情况下，气道呛咳（溺水时）误吸含有曲霉的污水而致病。

一般而言，曲霉是条件致病性真菌，多发生于免疫力低下的患者，比如肿瘤放疗/化疗后、白血病骨髓移植后、实体器官（肺、肾等）移植后、严重粒细胞缺乏、慢性阻塞性肺病、肺结核、支气管扩张、血液透析、营养不良、长期口服激素或免疫抑制剂、长期使用抗生素、糖尿病血糖控制不佳者。但是，我们发现也有些肺曲霉病患者既往体健，无任何基础疾病。

最常见的致病曲霉有烟曲霉，黄曲霉。其它有黑曲霉，土曲霉，构巢曲霉等等。通常情况下，单一曲霉感染多见，有时是多种曲霉，或者合并细菌、病毒等其它病原体的混合感染。



一、临床表现与胸部CT表现

感染性肺曲霉病（医学上称之为侵袭性肺曲霉病）包括急性侵袭性肺曲霉病（AIPA）或称血管侵袭性肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）或称不完全侵袭性肺曲霉病、气道侵袭性曲霉病（AIA）。

非感染性肺曲霉病，包括变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、曲霉所致支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、曲霉寄植（曲霉球）。

由于曲霉致病的疾病名称很多，各种不同肺曲霉病的临床表现、胸部CT表现也不一样。大致描述主要的几种肺曲霉病。

（一）急性侵袭性肺曲霉病（AIPA）

常见症状：咳嗽、黄脓痰、发热、气急等。

疾病早期（约1周内），胸部CT可见晕征或反晕征。前者为磨玻璃样环状阴影环绕在结节状病灶和周围。后者指在局灶性圆形磨玻璃影环绕半月形或环形实变影。

也可出现底边邻近胸膜、尖端朝向肺门的楔形阴影，与肺血栓栓塞症导致的肺梗死类似。

2～3周左右胸部CT出现空气新月征出现，表现为原有病灶中出现新月状的低密度透光区，较常见于免疫抑制病人中性粒细胞恢复期。

不典型的胸部CT表现为弥漫性的不规则浸润影、多发性结节影或孤立性球形（或半球形）病灶，可多种性质病灶并存，进展较快，半数以上出现圆形空洞，空洞内无液平，胸腔积液少见。

（二）慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）

主要症状有咳嗽、咳痰、咯血和体重减退等，病情相对较轻，多见于中老年人，常在数月至数年内缓慢进展。

胸部CT表现为单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，边界常不规则，多发于上叶和下叶背段，伴或不伴有空洞，有空洞者50%出现曲霉球，常有邻近的胸膜增厚。

（三）气道侵袭性曲霉病（AIA）

常表现为咳嗽，咳痰，有时伴气喘。临床症状没有特异性，不容易与其它呼吸系统疾病区分。通常又分为以下4种情况。

急性气管-支气管炎：胸部X线多数正常，偶有肺纹理增多

细支气管炎：胸部CT表现为小叶中心性结节和“树芽征”

支气管肺炎：胸部CT表现为肺外周细支气管分布区小片实变影

阻塞性支气管肺曲霉病：曲霉在官腔内呈团块状生长，CT表现类似ABPA，好发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量粘液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张。

（四）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）

是由曲霉引起的一种过敏性疾病，几乎仅由烟曲霉引起，主要表现有反复发作的哮喘症状，胸部影像学检查显示肺部浸润和外周血嗜酸性粒细胞增多，可有发热和咳带有棕色斑点的痰液或咳出痰栓。

胸部CT表现为一过性肺部浸润，主要在上肺，可为双侧，常因痰栓阻塞支气管所致，咳出黏液栓后肺部浸润消失。“印戒征”或“轨道征”提示支气管炎症。支气管腔内充满黏液可形成带状阴影和指套状阴影。疾病进展可出现向心性支气管扩张。



二、辅助诊断：

肺曲霉病的辅助诊断有时比较困难。理论上，痰液、气道抽吸物、支气管肺泡灌洗液可以通过显微镜检查或者通过真菌培养来确定有无曲霉。但是，有时候存在污染或者定植的问题。通过经皮肺穿刺是诊断曲霉病的重要方法，但是，有时候很难在获得肺组织中发现曲霉。

1,3-β-D葡聚糖（G试验）广泛存在于真菌的细胞壁中（除了结合菌），因此，对于曲霉的诊断价值不高。

半乳甘露聚糖抗原（GM试验）  GM是曲霉细胞壁上的一种多糖抗原，由甘露聚糖和呋喃半乳糖侧链组成。早期诊断，连续检测可监测病情并提示预后。有研究表明，血液GM试验诊断肺曲霉病的敏感性为80.7%，特异性为89.2%。支气管肺泡灌洗液也可以做GM试验，来辅助诊断。需要注意有假阳性的情况，比如某些药物（如青霉素类，白蛋白）、某些食物（牛奶等高蛋白食物，曲霉污染的大米）以及标本或试剂污染等。

目前市场上还有烟曲霉IgM/IgG抗体检测，与GM试验相结合，有助于肺曲霉病的诊断。在我们胸科医院呼吸内科，通过GM试验、烟曲霉IgM/IgG抗体三联检的方式，每月可以诊断10-20例的肺曲霉病患者。

分子生物学检测（基因测序NGS）能够测定许多微生物的基因组并实时输出和解读测序结果，无偏倚，用于检测临床样本汇总任何病原体、抗生素耐药基因以及发现新的病原体。



三、治疗：不同的肺曲霉病，有不同的治疗方案。

（一）急性侵袭性肺曲霉病（AIPA）

采用抗真菌治疗。一般而言，对于病情稳定的患者首选的抗真菌药物包括伏立康唑、伊曲康唑。对于危及生命的患者，需要两种以上的抗真菌药联合使用，可以加用卡泊芬净或者两性霉素B脂质体。

一般认为，应该在临床症状与胸部CT上病灶消失再停药。通常需要6-12周。临床上也发现，有些患者即使治疗12周后，大病灶容易消失，而细小病灶有时很难完全消失。

（二）慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）

治疗同上。疗程相对较长。

（三）气道侵袭性曲霉病（AIA）

治疗同上。疗程相对较短。

（四）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）

治疗上，选用抗真菌治疗（伏立康唑或伊曲康唑），疗程大于16周。加上口服激素治疗（强的松），剂量和疗程不确定，需要因人制宜。

多数肺曲霉病通过药物治疗即可治愈。有一种情况需要手术治疗，那就是肺曲霉球。手术切除曲霉球是唯一肯定疗效的治疗措施。适应证：严重咯血、明显的全身症状、胸部CT显示曲霉球增大或增多，曲霉特异性IgG抗体滴度升高，或基础疾病需要手术治疗，且肺功能能耐受手术者。



四、预防：

（一）一般预防措施

1.治疗原发病，对于免疫抑制的病人，需积极促进免疫功能的恢复

2.减少或避免接触曲霉孢子。家庭卫生打扫宜用湿布擦拭。污染环境中戴防护口罩。空调消毒清洗。避免接触霉变的谷物植物。可用甲醛溶液或过氧乙酸溶液喷洒曲霉生长物品和场所。严格消毒隔离制度，加强医院感控。

（二）药物预防

对于有明显免疫抑制的病人，如中性粒细胞缺乏（<0.5*109/L）且持续10天以上，或骨髓移植病人接受免疫抑制剂治疗时，应给予预防性的抗真菌药物治疗，疗程应持续至免疫抑制已经出现缓解。

可选用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素B。