肝细胞肝癌治疗的现状和进展

肝细胞肝癌的发病率占所有肿瘤疾病的5％，全世界每年约有500,000人死于肝癌。二十年前几乎所有肝癌患者发病后存活的时间少于1年。现在，在西方国家，肝癌手术患者5年存活率有的可高达70%，这可能同早期的诊断和选择合适的治疗方案有关。北京协和医院肝脏外科毛一雷

1．肝细胞肝癌的治疗

除应用适当的外科手术外，极少数治疗方法能将肿瘤完整去除。至今，尚无明确的大宗临床研究比较过各种治疗方法的效果和疗效效益比。故此，对于有肝硬化的单一肝癌患者的首选疗法没有统一。

1.1 肿瘤切除

肿瘤切除无疑是没有肝硬化的肝癌患者的首选疗法。但在西方国家适合手术的病例仅有5％。20世纪80年代，对肝硬化患者实行肿瘤切除曾导致不能接受的存活率（3年低于50%）。现在，已更加注意避免产生诸如肝功能衰竭等的的术后并发症。一些学者认为肝功为Child A级或肝功能储备良好（Child超A）的单一肿瘤患者是选择手术的合适人群，但这一标准仍显粗糙。日本学者用吲哚花青绿潴留率来决定手术患者，这种方法在西方国家并不常规使用。在欧洲，门静脉压力和血清胆红素是选择合适手术患者的指标，相关的门脉高压被定义为肝静脉压力梯度>10mmHg、食道静脉曲张、脾切除后血小板小于100,000/mm3。结果显示，没有门静脉高压且胆红素正常的患者术后5年存活率能高达70%；而有门静脉高压者存活率为50%；对于门静脉高压和胆红素升高并存的患者，存活率下降至25%。目前认为围手术期死亡率低于3%，5年存活率大于50%，是手术治疗起码应具有的效果。

尽管严格选择手术患者，仍有50%的病例在3年中肿瘤复发，进而降低远期存活率。在这些病例中，微血管侵犯、分化程度差和存在卫星灶是肿瘤复发

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作者单位：中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院 外科

的预兆。术后高复发率使这些患者成为术后预防复发措施的目标人群，这些措施包括预防性用药，如辅助化疗/化疗栓塞术，动脉灌注I131-碘化物和免疫疗法。同时可应用预防新发肿瘤的药物，如：视黄醛、干扰素（IFNs）等。但数个临床研究提示，术前、术后辅助化疗或化疗栓塞没有显著益处，术前灌注表阿霉素对于肿瘤复发和存活率也无帮助。相反，灌注放射性I131、免疫制剂和视黄醛得到了肯定的结果。在89例术后患者中（切除或经皮酒精注射）应用视黄醛，能防止新肿瘤的发生。而对150名日本患者注射活性淋巴细胞能预防术后2年的复发。但这些是昂贵而复杂的治疗，在临床上难以常规应用，而且以上结论只是小宗病例的研究结果，尚需更多实验证实，故目前没被世界范围接受并成为标准的术后预防药物。

1.2 肝移植

肝移植目前已成为临床上治疗肝癌的一种方法。如患者选择合适，这种方法能同时治疗肝硬化和肿瘤。在20世纪80年代，肝移植后肿瘤的高复发率（32-54%）和不良结果（5年存活率<40%）与病例选择标准较宽有关。当时选择标准包括了肉眼血管侵犯、淋巴结转移和肝外扩散的病例。这些不满意的数字使部分学者对肝癌患者的肝移植手术产生了怀疑。在90年代肝移植的第二阶段，一些研究组通过选择合适的患者（单发肿瘤直径小于等于5cm或最多3个结节小于等于3cm），报道了70%的5年存活率，并使复发率低于15%。这些研究还显示不仅选择标准要严格，而且等待时间最好小于6个月。TNM分期系统是否对选择肝癌患者进行肝移植有帮助，还值得怀疑。近年来，多个医疗中心认为在有条件的情况下，肝移植能成为早期肝癌的首选治疗方案。然而，理想的患者一旦被确定，共同的意见是术后5年存活率要超过50%。

活体肝移植（LDLT）作为一种可行的方法正越来越多地被采用，并改变着尸体供肝的肝移植。活体肝移植被认为能改变早期肝癌的治疗现状，尤其是在那些需要较长时间等待供体的国家或发展尸体肝移植困难的地区。然而，虽然供体来源的束缚没了，但同样需要面临0.5%的供体死亡率和约20%的受体并发症发生率。目前有关肝癌活体肝移植的小系列研究已有发表，但有关它们长期结果的研究尚不清楚。一般认为，早期肝癌患者在等待超过7个月时进行活体肝移植比尸体肝移植经济有效。

1.3 经皮治疗

经皮治疗被认为是创伤最小的治疗方法，是非手术治疗肝癌的最好选项。它们是通过使用化学物质（酒精、乙酸）或用射频、微波、激光、冷冻消融等改变肿瘤细胞温度的方法来尽可能消除肿瘤的。经皮酒精注射（PEI）在70%的小于等于3cm的肝癌患者中有良好效果，被认为是一个金标准治疗。有报道提示，选择Child A患者治疗5年存活率可达50%。但射频消融技术的广泛使用逐渐替代了酒精注射，它既可用单或多电极头电极，也可用带有J-钩的单电极；它既可经皮肤使用，也可通过腹腔镜或在开腹术中应用。有报道，它对患者所产生的效果至少能同酒精注射相同。此外，射频消融还能对3cm以上肿瘤进行治疗，而此时经皮酒精注射却不能破坏肿瘤内的分隔。目前一项88例患者的研究提示，肿瘤直径在3.5cm以下，通过射频消融治疗5年存活率为33%。其余治疗方法要么与较高的并发症（如冷冻消融术）发生率有关，或者没有被证明有实际疗效（微波凝固术），要么尚在实验阶段。

经过多年反复探讨，以下三种方法被确认可以用于评估治疗效果：（1）治疗4周后，通过螺旋CT或MRI来评价术后反应；（2）测量能生长的肿瘤直径变化，而非所有肿瘤直径变化；（3）局部复发被认为是治疗失败。这些指南的目的在于能评估和统一在肝癌治疗方法的策略。

1．4 姑息疗法

大部分肝癌患者诊断时已经是晚期，有的只能通过各种各样的保守疗法来进行治疗，它们可包括：栓塞术、化疗栓塞术、动脉或全身化疗、局部I131放射治疗、质子束放疗、激素化合物、免疫治疗和其他治疗方法。但很少能达到满意的效果。在过去的25年中，由于缺乏大样本、有对照的、设计良好的临床研究数据，对这些姑息治疗标准的评估相当困难。实际上，对晚期肝癌患者进行设对照组的研究本身就是困难的。

如对晚期肝癌进行的局部I131放射治疗、奥曲肽、IFN的免疫治疗中，原先实验所显示的IFN和奥曲肽的可喜的结果被最近发表的相反阴性结果所否定。动脉化疗已在10个临床研究中被评价，尽管这种治疗获得了20-30%的反应率，但并不能获得增加存活率的结论。全身化疗也已经在9个临床研究中有评价，其中只有2个包括了非治疗对照组，有5-15%的病例有反应，但伴随着相关的毒性。对增加存活率的好处尚缺乏证据。

抗雌激素药物治疗晚期肝癌也值得探讨。目前有7个、包括了898名患者的临床研究对使用他莫昔芬（tamoxifen）与传统治疗进行了比较，这些研究的meta分析显示他莫昔芬缺乏抗肿瘤的效果，对存活率也无益处。在90年代初期，曾有报道用敏感性分析得出他莫息昔芬对晚期肝癌的正面作用，但这些实验质量的较低，之后再也没有在设计良好的随机对照研究中观察到这种正面作用了。

1．5 动脉栓塞术

动脉栓塞术是对于不适合放疗的患者最广泛使用的治疗方法。栓塞药物，通常是明胶，可能同相关动脉化疗药物或碘化物（lipiodol）的混合物同时给予。应用最广泛的同时使用的抗肿瘤药物是阿霉素、丝裂霉素和顺铂。动脉栓塞术二期实验已经显示，不论有无相关的化疗药并用，肿瘤部分反应率在20-70%之间。上述可观的抗肿瘤疗效激励了一些临床研究小组进行各种前瞻实验。目前，有7个临床研究正在比较栓塞术和传统的治疗方法，包括了总共518例患者。这些研究中的5个评价了阿霉素和顺铂进行化疗栓塞的效果，证明动脉化疗栓塞术是一种有效的治疗方法，在15-55％的患者中获得了部分的反应，有效的延缓了肿瘤的进展，阻止了肿瘤血管改变。最近的两个研究还报道了化疗栓塞能增加存活率。而对所有数据进行的meta分析确实显示了栓塞术/化疗栓塞术与对照组相比对存活率是有益的，治疗组2年存活率是41%，而对照组是27%，化疗栓塞术而非单纯栓塞术的存活率有显著增加。

然而，化疗栓塞治疗的有效性并不能抵消它对肝功能衰竭的诱导，这种治疗最重要的副作用是非肿瘤肝组织的缺血和坏死，这对肝功能失代偿或肝功能衰竭（Child B-C）患者的打击尤为严重。故在这种情况下，化疗栓塞方法是不被推荐的。引起肝癌的病因（病毒性肝炎或酒精性肝硬化）是否影响着对治疗的反应是一个需要更多观察的科题。从总体看，化疗栓塞术对于那些未能切除的肝癌患者是一种可推荐的方法，因为它可能提高存活率。而最合适进行化疗栓塞的人选是肝功能储备可、多结节肿瘤、不伴症状、没有血管侵犯或肝外扩散的患者。

2．肝细胞肝癌的展望

尽管近年来肝癌总体存活率有所上升，但预后仍不乐观。肝移植提供了长期存活的期望，但只能在发达国家的少数患者中应用。其它治疗方法并未消除3年复发的可能。这种情况可能因为对肝炎患者进行抗病毒治疗降低肝硬化的发生率而有所改观。在肝硬化患者中，化学预防和早期分子诊断的进步提供了希望，有助于根据肝癌的发病率将患者分类。此时，化学预防和监测将根据风险程度而变的简洁明了。

肝癌的治疗也将有进步。肝癌的早期诊断将有助于无创外科技术，如腹腔镜技术的应用。此外，经肝移植治疗的患者也会有一定的增加，但新辅助治疗对于在等待移植中减少肿瘤生长的作用尚需进一步的评价和比较。尽管有各种各样的新技术，如经动脉酒精注射等，但均有一定的限制性。由于有了MRI测量肝内温度技术，就能通过术中MRI实时体温监测来帮助手术操作。大部分肝癌患者合并肝硬化，故促肝细胞凋亡的药物对于有活动肝炎患者是有害的。同样，阻断血管内皮生长因子的新抗血管生成药物在肝硬化肝癌患者中，因能加重肝组织缺氧，应用时需小心进行。利用T细胞对肿瘤抗原敏感性的免疫治疗已经用于预防肿瘤切除后的复发，并且有望能推广到其他方面。通过将基因转移到干细胞来诱导肿瘤特异性效应T细胞的免疫基因治疗在固体肿瘤上取得了有希望的结果。其他类型的基因治疗，如在肿瘤内免疫刺激细胞因子等尚需进一步观察疗效和毒向量原理。