换瓣患者妊娠抗凝方案如何选择呢？ (原创)

前段时间在第三军医大学（现陆军军医大学）附属新桥医院妇产科开多学科协调会，妇产科医护人员提问最多的问题之一就是如何指导换瓣术后的孕妇抗抗凝方案，我科肖主任也希望我好好学习一下相关文献和指南，更好地回答这些疑问，必要时还可以在我们心外科讲一次课。我经过大量学习，形成了以下个人建议，仅供大家参考。

怀孕后，人体内有关循环系统的显著变化有三个：1.循环血量增多，2.心脏负担加重，3.血液凝固能力增强。因此，对于心脏内植入人工机械瓣膜的孕妇来说，在此期间的抗凝治疗显得更为重要。抗凝治疗对妊娠和生育的影响主要有三点：1.抗凝剂对胎儿的致畸性；2.抗凝治疗导致的胎盘出血，包括妊娠过程中微小的多发的胎盘出血或大出血及生产过程中的出血；3.抗凝剂对胎儿凝血系统的影响。

一、常用孕期抗凝剂的特点
应用华法林进行抗凝治疗病人的妊娠与生育问题是一个复杂的问题。目前临床上最常用的药物为两类：普通肝素或低分子肝素、维生素K拮抗剂华法林。
(一)肝素的优点是分子量大，不论是普通肝素还是低分子肝素，都不会透过胎盘屏障，因此对胎儿无影响；但它可能导致可恢复性骨质疏松、脱发或肝素诱导的血小板减少；低分子肝素的半衰期长，其作用不能被鱼精蛋白中和，使用费用贵。
但是目前对肝素是否能有效地防止机械瓣膜血栓生成尚未被肯定，美国联邦食品及药物管理局（FDA）对此提出了特别警告并要求慎重行事。美国心脏病协会指南建议，如果机械瓣置换术后孕妇使用肝素替代华法林治疗，普通肝素应静脉或皮下注射，病人部分活化的凝血活酶时间应保持在对照值的两倍；如果使用低分子肝素，应12小时皮下注射一次，给药4小时后，抗凝血因子Xa水平在0.7-1.2U/ml。
(二)华法林特点：1.分子量小，可透过胎盘屏障；2.可能导致胎儿畸形，主要是颌面部的骨骼中线发育不良，如唇裂、腭裂、鼻梁塌陷等，常发生在妊娠开始后3个月内，即胎儿形成的阶段。畸形出现的概率约6%，且与华法林的剂量有关，如果在每天5 毫克（2片）以下，胎儿畸形发生率则变得很低。3.可能导致胎儿出血，尤其是出生后。

二、机械瓣膜置换术后孕妇的三种抗凝方案
1. 全程华法林抗凝，分娩时应用普通肝素或低分子肝素。
2. 序贯治疗：妊娠12周前用低分子肝素抗凝，接着中间3个月和后3个月改用华法林，分娩前给予肝素抗凝； 
3. 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素抗凝(风险最高，不推荐)。
解释：欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过2片/日，发生胚胎病的风险很低，可应用华法林直至孕36周。美国胸内科医师学会(ACCP9)指南建议妊娠患者血栓风险较高时，如合并房颤或栓塞病史，应全程给予华法林抗凝。如果患者的华法林用量超过2片/日，应在最初3个月给予肝素，继而给予华法林，此时国际标准化比值INR应控制相对较低的范围，如1.5-2.0，以减少对胚胎的影响。对于具有高危因素的患者，使用肝素时可补充75-100mg阿斯匹林。

三、产前抗凝调整
胎儿肝脏内的凝血因子生产系统不成熟，其血液内维生素K依赖的凝血因子少，胎儿肝脏对华法林的代谢也慢。在生产过程中产道甚至产钳对胎儿头部的挤压和创伤作用可能导致胎儿颅内小出血。因此，产前一至二周开始，应该用肝素替代华法林抗凝治疗，使母亲及胎儿体内华法林的作用消失。分娩前12-24h应停用低分子肝素，使用普通肝素者应在4-6h停用，一般应选择剖腹产，以减少对胎儿头部的创伤，禁止使用产钳。避免硬膜外麻醉而使用全麻，防止腰麻可能造成的椎管内血肿，导致截瘫。术后一天产妇应考虑开始华法林抗凝，华法林基本上不进入乳汁，所以产后可放心哺乳，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。

四、总 结
使用人工机械心脏瓣膜的妇女，其妊娠和生育是一个重大的问题，关系到母子的安危。无论妊娠期使用何种抗凝药物，都有导致胎盘出血的可能。如果抗凝治疗不得当，轻可导致胎儿流产，重可造成母子双亡。如果在术后不久计划怀孕，尽量在瓣膜替换手术时使用生物瓣，目前有20-25年的生物瓣置换随访数据，可能从根本上避开这个问题，妊娠并不会加速生物瓣的毁损过程。已经使用了机械瓣的病人，一定要在怀孕前向产科大夫和心外科医师咨询，了解心功能可否承受怀孕，制定适合病人具体情况的个性化抗凝方案。

我个人推荐：
1. 华法林用量较小(<2片/日)特别是合并房颤或栓塞病史换瓣患者，建议方案一，怀孕期间维持INR在较低水平；
2. 华法林用量较大(>2片/日)，建议方案二，普通肝素抗凝应监测部分活化的凝血活酶时间APTT；低分子肝素抗凝应监测抗凝血因子Xa；
3. 不推荐妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素抗凝，因其血栓风险最高，费用最昂贵，会出现全身都是针眼的情况；
4. 育龄期妇女，可考虑使用瓣膜替换手术时使用生物瓣，无需长期抗凝。
5. 强烈建议孕20-24周进行胎儿系统超声和心脏超声检查。

附上部分参考文献

强调孕前检查 呼吁多学科协作 实施个性化治疗

感谢妇产科陈正琼主任、罗莉医师对本文的宝贵意见

我院产科一般是：华法林一般停2-3天，血凝恢复正常范围就尽快手术，低分子肝素或依诺肝素钠过渡。这位年轻女士孕期每天一片半华法林，小孩目前已四月，健康生活着。

以下是2014美国心脏协会瓣膜病指南关于三月使用低分子肝素的建议，华法林大于5mg可以考虑，但每天皮下注射2-3次很难执行。十因子抗体检测我院没开展，重庆医科大学附属第一医院才有。

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