宫颈癌 从早筛早治到早防

武汉协和医院妇产科教授 汪洪波
　　目前认为，女性宫颈癌与人乳头状瘤病毒（HPV）感染有明确关系。宫颈癌存在较长的、可逆转的癌前病变期，同时早期宫颈病变的治疗效果远比宫颈癌的治疗效果好得多。据报道，宫颈浸润癌的五年生存率是67%，宫颈早期癌是90%，而宫颈原位癌则几乎达100%。因此，宫颈癌的筛查和预防有着重要的意义。 常州市妇幼保健院妇产科李咏
　　古老方法的新变化
　　巴氏涂片假阴性少了
　　自1941年巴氏涂片诞生开始，世界各国都将该法作为宫颈癌筛查的一种手段引入临床并作为常规筛查项目，并将筛查人群宫颈浸润癌的发病率一举降低了70%～90%，而未筛查人群的发病水平变化不大。因其方法简便，患者无痛苦，且成本较低，非常适合大范围人群的普查，至今仍在有些地方使用。
　　尽管巴氏涂片总体上很成功，其运用仍存在着问题。一方面，要建立满意的细胞学检查项目所需的基本设施是相当可观的，尤其是细胞学技术人员，他们需要经过长期严格的培训和几年实践经验后，才能较稳定、准确地识别巴氏涂片的结果。另一方面，巴氏涂片的准确性受许多因素的影响，如涂片取材方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等，不可避免地会导致假阴性的出现，假阴性率大约为15%～40%。
　　如今伴随着薄层液基细胞学技术引入巴氏涂片检查，假阴性率有所下降。1998年，利用薄层液基细胞学技术在我国山西宫颈癌高发现场进行了一次大规模普查，证实其识别高度病变的灵敏度和特异度为87%和94%。
　　另外，针对巴氏涂片的假阴性问题，自动筛查装置已经开发并走向市场，具有代表性的是PAPNET系统和AutoPap系统。PAPNET系统是一种神经网络交互作用装置，主要用于细胞学再筛查。对于原位癌和浸润癌，PAPNET的检出率和准确性明显高于常规方法。而对AutoPap和常规筛查法的比较研究表明，在确诊非典型鳞状细胞和低度鳞状上皮内病变时，AutoPap要优于常规法。此外AutoPap还可通过降低假阳性病例而提高诊断的特异度。
　　HPV检测
　　可提高宫颈癌筛查效果
　　目前的流行病学和生物学资料已经证明HPV感染是宫颈癌及其癌前病变的最主要病因。因此，许多学者提出将检测HPV感染作为宫颈癌的一种筛查手段。
　　一般可以把HPV感染分成高危、低危、一过性、延迟性及持续性几种类型，以高危持续感染最为重要。所以HPV检测的临床应用包括筛查、异常细胞学的处理以及宫颈病变治疗后的随诊。对于将HPV检测作为筛查内容，虽然尚存一些争议，但欧洲一项包括23890名患者的筛查资料显示，HPV检测能明显提高筛查效果。
　　HPV是人类癌瘤发病中唯一可以完全确认的致癌病毒。现今的研究甚至可以证实，预防HPV感染就可以预防宫颈癌，没有HPV感染就可以不罹患宫颈癌。HPV的检测方法很多，现今以杂交捕获技术（ｈＣ2）最佳，其检测的敏感性为88％~100％，阴性预测值高达99％，ｈＣ2阴性即可以确认没有HPV感染。该方法还可以报告病毒量的多少，以追随病毒消长。
　　据了解，HPV感染很常见，但只有持续的HPV感染才会发生癌前病变（CIN）或宫颈癌。一般HPV持续感染平均8～24个月可发生CINＩ期、CINⅡ期和CINⅢ期，再平均8～12年可发生浸润癌。
　　宫颈癌前病变治疗后的随访十分重要，因为癌前病变患者治疗后复发率是正常人群的5倍。癌前病变患者接受治疗后，于4～6个月做第一次复查，包括肉眼观察、细胞学检查、HPV DNA检测，或酌情行阴道镜检。
　　HPV疫苗
　　未来最有希望的手段
　　目前人类对付HPV仍然缺乏确切的办法，因而更多的人将希望寄托在HPV疫苗上。
　　HPV疫苗有3种研制方法。第一种是预防HPV感染的预防性疫苗，主要是在年轻女性感染HPV前使用，对已感染HPV或已有宫颈癌前病变及宫颈癌的女性无效。第二种是治疗性疫苗，用来治疗已感染HPV或已有宫颈病变的患者。第三种是兼有预防和治疗作用的疫苗。近十年来，HPV疫苗的研发取得了长足的进步，有很多的产品已经完成1、2期临床试验研究。2006年6月8日，美国食品与药品监督管理局（FDA）正式批准Gardasil宫颈癌预防性疫苗上市，疫苗的临床使用对象为9～26岁的女性。这是世界上第一个肿瘤疫苗。
　　经过努力，我国在HPV疫苗的研制方面已基本可与国际接轨。在HPV16型预防性疫苗的研制方面，我国完成了 HPV16型L1和L1/L2重组杆状病毒疫苗株的构建，并在昆虫细胞中进行了表达；在电镜下观察到病毒样颗粒的形成；成功地构建了L1/L2均表达的重组复制型和非复制型痘苗病毒疫苗株。
　　在HPV16治疗性疫苗的研制方面，我国已构建了表达HPV16型E6/E7蛋白的重组复制型和非复制型痘苗病毒疫苗株。经测试，这些疫苗株具有良好的免疫原性，可诱发特异性的CTL反应，能够保护C57小鼠抵抗TC-1肿瘤细胞的攻击。与对照组相比，接种这种疫苗后，小鼠皮下成瘤时间延迟，荷瘤小鼠生存期明显延长。研究人员用这种HPV治疗性疫苗对肿瘤术后小鼠进行免疫治疗时发现，这种疫苗能有效预防小鼠的肿瘤复发。尤其是在杀伤肿瘤手术后残余的或已转移的肿瘤细胞上，以及在防止肿瘤转移上具有一定的应用价值。这些研究成果为我国研制基因工程HPV疫苗奠定了基础。