成人重度或难治性克罗恩病的内科治疗概述

       引言 — 克罗恩病是一种病因未知的炎症性疾病，其可累及从口腔到肛周区域的任何一部分消化道。克罗恩病的透壁性炎症特性加上器官分布因人而异，导致多种临床表现，在决定适当的治疗方案时，不得不单独考虑每一种临床表现。 (参见“成人克罗恩病的临床表现、诊断和预后”)

       克罗恩病的临床试验通常使用正式的评分系统来描述疾病的严重程度。常用的两个系统为克罗恩病活动指数(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI)(计算器 1)和Harvey-Bradshaw指数(Harvey-Bradshaw Index, HBI)(计算器 2)[1]，HBI是从CDAI衍生的简化版本。已表明HBI与CDAI相关[2]。CDAI降低100分相当于HBI降低3分。CDAI低于150分(临床缓解)相当于HBI低于4分。

       以下工作定义(working definition)对于临床实践可能更为实用[3]：

●无症状缓解(CDAI＜150分)–指患者自发性或经内科或外科手术干预后无症状。不认为需要类固醇以维持无症状的患者处于缓解期，而称为“激素依赖性”。

●轻度至中度克罗恩病(CDAI为150-220分)–指能够耐受经口进食的门诊患者，未出现脱水、毒性、腹部压痛、包块、梗阻或体重减轻大于10%。

●中度至重度克罗恩病(CDAI：220-450分)–因轻度中至中度克罗恩病接受治疗但失败的患者，或具有显著症状(如发热、体重减轻、腹痛和腹部压痛、间歇性恶心或呕吐或贫血)的患者。

●重度-暴发性克罗恩病(CDAI＞450分)–尽管作为门诊患者接受常规的糖皮质激素或生物制剂(英夫利西单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗或那他珠单抗)治疗，但仍有持续症状，或是表现为高热、持续性呕吐、肠梗阻、严重腹膜征、恶病质或有脓肿证据的个体。

       本专题将对重度或难治性克罗恩病使用免疫调节剂和生物疗法治疗进行概述。还将总结伴有瘘管、腹膜炎、脓肿和小肠梗阻患者的内科治疗选择。轻度至中度克罗恩病患者的治疗方案、个体化药物治疗的详细讨论，以及克罗恩病的其他治疗方案将单独讨论：

●成人轻至中度克罗恩病的内科治疗概述

●柳氮磺吡啶和5-氨基水杨酸治疗炎症性肠病

●炎症性肠病的抗生素治疗

●布地奈德用于治疗克罗恩病

●克罗恩病的免疫调节剂治疗

●英夫利西单抗在克罗恩病中的应用

●阿达木单抗对成人克罗恩病的治疗作用

●塞妥珠单抗在成人克罗恩病治疗中的应用

●那他珠单抗治疗成人克罗恩病

●溃疡性结肠炎的手术治疗

●克罗恩病的术后药物预防

●克罗恩病的内科试验性治疗

       重度克罗恩病 — 对于大多数轻度至中度活动性克罗恩病患者，适合使用口服药物行门诊治疗。然而，出现重度或暴发性疾病的患者需要住院治疗。对于门诊治疗无效的患者，通常也需要住院进行静脉给予糖皮质激素治疗。

       重度或爆发性克罗恩病患者的治疗应包括肠道休息、肠外营养和静脉给予糖皮质激素。如果存在腹部包块，提示还需要给予广谱抗生素治疗。对糖皮质激素无反应的患者，可能需要生物疗法。尽管肠外营养对诱导缓解尚无已证实的益处，但患者通常病情过于严重以至无法经口摄取足够的营养。

       难治性克罗恩病 — 一个常见又具有挑战性的问题是，如何处理一线药物[如糖皮质激素、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)和抗生素]难治性克罗恩病患者。 (参见“成人轻至中度克罗恩病的内科治疗概述”)

       如果患者出现下列情况，则为难治性：

●使用一线药物治疗达到缓解后反复出现复发

●尽管给予足够剂量的糖皮质激素、抗生素治疗但仍有症状(激素抵抗)

●当糖皮质激素减量或停用时，病情复发(激素依赖)

       这类患者的治疗选择包括硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤和生物疗法。另外，一些权威专家推荐在病程早期，患者出现激素依赖或激素抵抗之前使用这些药物，但我们并不赞成这一做法。 (参见“成人轻至中度克罗恩病的内科治疗概述”，关于‘升阶治疗vs降阶治疗’一节)

       硫唑嘌呤和巯嘌呤 — 很多难治性克罗恩病患者接受硫唑嘌呤或其活性代谢物巯嘌呤进行治疗。这两种药物对于小肠和结肠克罗恩病的反应率均为60%-70%。开始治疗时可以使用其中的一种，剂量为50mg/d。如有必要，可将巯嘌呤的剂量增至最大2mg/(kg·d)，但更常给予的最大剂量为1.5mg/(kg·d)；如果未出现骨髓抑制，硫唑嘌呤的剂量可增至2.5mg/(kg·d)。 (参见“克罗恩病的免疫调节剂治疗”)

       通常会在3-6个月内观察到患者对这些药物的反应。在此期间，患者通常需要同时接受糖皮质激素治疗，并在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗1-2月后逐渐减少糖皮质激素的剂量。对正在接受这些药物治疗的患者需要定期监测是否出现毒性。可进行代谢产物及毒性易感性检测[通过测定硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)活性]；美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)建议在开始治疗之前进行TPMT检测。尽管FDA并未强制要求，但我们推荐在开始治疗之前进行TPMT检测。除了骨髓抑制以外，使用这些药物还可能导致恶性肿瘤。 (参见“巯嘌呤或硫唑嘌呤治疗炎症性肠病时巯嘌呤代谢物的监测和硫代嘌呤甲基转移酶检测”和“克罗恩病的免疫调节剂治疗”，关于‘硫唑嘌呤和巯嘌呤’一节)

       甲氨蝶呤 — 对硫唑嘌呤或巯嘌呤不耐受或无反应的患者，甲氨蝶呤是一个替代选择，且对于有令人烦恼的克罗恩病相关性关节病患者，甲氨蝶呤可能优于硫唑嘌呤或巯嘌呤。为确保生物利用度，开始使用该药时应进行肌内注射，每周25mg。应该在3个月内观察到药效。对于正在接受类固醇治疗的患者，在此期间应继续使用糖皮质激素但逐渐减量。一旦肌内注射甲氨蝶呤取得疗效，患者可改为口服、皮下或肌内注射甲氨蝶呤，每周15mg。支持甲氨蝶呤有效性的数据讨论见其他专题。 (参见“克罗恩病的免疫调节剂治疗”，关于‘甲氨蝶呤’一节)

       同时给予叶酸1mg/d治疗可能会减少甲氨蝶呤的不良反应。肝毒性的发生率很低，且可能不需要监测肝活检[4]。 (参见“Major side effects of low-dose methotrexate”和“Hepatotoxicity associated with chronic low-dose methotrexate for nonmalignant disease”)

生物疗法

       抗肿瘤坏死因子治疗 — 在美国，有3种抗肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor, anti-TNF)治疗被批准用于治疗成人克罗恩病且均对腔道型克罗恩病的治疗有效：英夫利西单抗、阿达木单抗和塞妥珠单抗(塞妥珠单抗在欧洲尚未获得批准)[5]。然而，无活动性炎症的纤维狭窄型克罗恩病患者不太可能从anti-TNF治疗中获益。不能耐受一种anti-TNF药物的患者，可能也不能耐受另一种该类药物。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”，关于‘在肠道狭窄情况中的应用’一节)

       一项2011年的meta分析发现，接受anti-TNF治疗的患者与安慰剂组相比，前者不能达到缓解的可能性更低(RR 0.87)。为使1例患者达到缓解，需要治疗的患者数量为8[6]。另外，与安慰剂组相比，接受anti-TNF治疗的处于缓解期患者，出现复发的可能性更低(RR 0.71)。该分析估计，为预防1例复发，需要接受一种anti-TNF治疗的患者数量为4。

       尽管尚无随机对照试验直接比较不同anti-TNF药物对克罗恩病患者的作用，但间接证据表明英夫利西单抗与阿达木单抗的有效性的差异无统计学意义，而塞妥珠单抗诱导缓解方面可能不及英夫利西单抗和阿达木单抗有效[7-9]。在这3种药物进行选择，还取决于一些其他因素：

●给药途径

•阿达木单抗和塞妥珠单抗为皮下给药，英夫利西单抗为静脉给药。阿达木单抗为每2周给药1次，塞妥珠单抗为每4周给药1次。

•自行给予阿达木单抗或塞妥珠单抗可导致不完全依从性，并导致失效。

●标注的适应证

•英夫利西单抗和阿达木单抗的标注适应证范围更广；两者均被批准用于减轻克罗恩病的体征和症状，以及诱导和维持临床缓解，但塞妥珠单抗并无明确的维持临床缓解这一适应证。然而，临床试验的缓解率并未表明塞妥珠单抗的缓解率与其他两种药物有重大差异。

●药物使用经验的长短

•对于英夫利西单抗已无效或引起过不良反应的患者，使用阿达木单抗的经验多于塞妥珠单抗，尽管数据提示塞妥珠单抗对于这类患者也有效[10-14]。

•使用英夫利西单抗和阿达木单抗的安全性记录，均比塞妥珠单抗的时间更长。 (参见“肿瘤坏死因子-α抑制剂：不良反应概述”)

●安全性和不良事件

•阿达木单抗已引起过注射部位反应和疼痛，频率高于塞妥珠单抗，但尚未对两者进行直接比较。

•这类药物在妊娠期和哺乳期的使用将在别处讨论。 (参见“炎症性肠病时的生育力、妊娠和哺乳”，关于‘抗肿瘤坏死因子类药物’一节)

       英夫利西单抗 — 在20世纪90年代末引入生物制剂之前，中度至重度克罗恩病或瘘管型克罗恩病患者的非外科手术治疗选择极少。英夫利西单抗是一种针对TNF-α的鼠/人嵌合型单克隆抗体。其对传统治疗难治的中度至重度活动性克罗恩病的治疗效果很强。英夫利西单抗对于伴或不伴瘘管形成病变的患者(包括有内瘘的患者，如肠膀胱瘘)，治疗均可有效。

       临床试验和经验已证明，英夫利西单抗对于类固醇难治性中度活动性克罗恩病的诱导缓解和维持缓解有显著效用，首次输注后缓解维持时间可长达54周。此外，使用英夫利西已使患者的生活质量得到改善，并降低了住院治疗和外科手术风险[15]。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”)

       目前，我们建议不要将英夫利西单抗作为一线治疗使用，直到合适的临床试验证实英夫利西单抗作为主要治疗药物的价值，以及充分评价其长期作用。英夫利西单抗应该主要用于标准治疗难治的患者或有类固醇依赖的患者，以协助这类患者逐渐减少类固醇的使用剂量，并使这些患者转为使用英夫利西单抗进行有效的长期维持治疗。

       阿达木单抗和塞妥珠单抗 — 阿达木单抗和塞妥珠单抗在克罗恩病治疗中的作用正在演变。与英夫利西单抗相似，这两种药物可能最好仅用于初始治疗难治或类固醇依赖性患者。对英夫利西单抗已无效或引起过不良反应的患者，也可以选择这两种药物。 (参见“阿达木单抗对成人克罗恩病的治疗作用”和“塞妥珠单抗在成人克罗恩病治疗中的应用”)

       抗肿瘤坏死因子治疗的安全性 — 已有应用anti-TNF-α药物治疗后出现一些不良事件的描述。这些不良事件和在开始这类药物治疗前对患者的筛查的推荐将单独总结。 (参见“肿瘤坏死因子-α抑制剂：不良反应概述”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Bacterial, viral, and fungal infections”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and mycobacterial infections”和“Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Risk of malignancy”)

       换用生物药物治疗 — 如上所述，对于一种生物疗法无反应、失去反应或不耐受的患者，可替换用另一种anti-TNF药物。然而数据表明，对于英夫利西单抗治疗已取得稳定疗效的患者，应持续使用英夫利西治疗而不是换用另一种anti-TNF药物(如阿达木单抗，其为皮下给药，对一些患者可能更方便)，因为在这种情况下换药的临床结局更差。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”，关于‘从IFX转换为替代抗-TNF制剂’一节)

抗整合素抗体

       那他珠单抗 — 那他珠单抗是anti-TNF治疗的替代药物。那他珠单抗是一种针对对抗α-4整合素的人源化单克隆抗体。它通过阻断白细胞转移到达炎症部位而发挥作用。那他珠单抗可引起进行性多灶性白质脑病，因此该药的使用受到限制。 (参见“那他珠单抗治疗成人克罗恩病”和“进行性多灶性白质脑病：流行病学、临床表现和诊断”)

       维多珠单抗 — 维多珠单抗是一种抗α-4-β-7整合素的人源化单克隆抗体。一项对克罗恩病的Ⅱ期研究表明，维多珠单抗对于临床缓解有剂量依赖性效益[16]。美国FDA于2014年5月批准维多珠单抗用于治疗中度至重度克罗恩病或溃疡性结肠炎患者[17]。

       在一项随机试验中，将368例至少使用一种常规治疗(糖皮质激素、免疫抑制剂或TNF-α拮抗剂)失败的中度至重度活动性克罗恩病患者，分配至维多珠单抗(在治疗开始时和第2周时分别静脉给予300mg)组或安慰剂组进行诱导治疗[18]。在第6周时，维多珠治疗组患者的临床缓解率(CDAI≤150分)明显高于安慰剂组(14% vs 7%)。然而，维多珠单抗组的CDAI-100反应率(CDAI降低＞100分)与安慰剂组的差异无统计学意义。

       该随机试验还研究了维多珠单抗维持缓解的作用。在诱导治疗试验中或在非盲治疗后，维多珠单抗治疗在6周时有临床疗效的患者共461例，将这些患者分配至两个维多珠单抗治疗组(分别为每8周给药1次和每4周给药1次)或安慰剂组，治疗最多持续至52周[18]。在52周时，两个维多珠单抗治疗组中之前在6周时对该药有反应的患者的临床缓解率，明显高于安慰剂组(分别为39%、36%和22%)。维多珠单抗治疗组的严重不良事件发生率比安慰剂组高(24% vs 15%)，严重感染发生率也较高(5% vs 3%)。

       优特克单抗 — 优特克单抗是一种人类IgG1k单克隆抗体，通过抑制T细胞、自然杀伤细胞和抗原提呈细胞上的白细胞介素(interleukin, IL)-12和IL-23受体来阻断这些细胞因子的生物活性[19]。在一项Ⅱ期试验中，将526例对TNF拮抗剂有抵抗的中度至重度克罗恩病患者随机分配至静脉给予优特克单抗1mg/kg组、3mg/kg组、6mg/kg组或安慰剂组来诱导缓解[20]。在维持阶段，将145例在6周时对该药诱导治疗有反应的患者随机分配至优特克单抗(90mg皮下注射)治疗组或安慰剂组，在8周和16周时给药。

       在6周时，6mg/kg优特克单抗治疗组患者的诱导缓解率明显高于安慰剂组患者(40% vs 24%)。在维持阶段，对于起初对该药有反应的患者，在22周时治疗组的反应率明显高于安慰剂组(69% vs 42%)，缓解率也明显高于安慰剂组(42% vs 27%)。严重不良事件极少，但该研究受到样本量小和维持期持续时间短的限制。需要进行更大型的研究，以确定优特克单抗治疗对TNF拮抗剂治疗有抵抗的中度至重度克罗恩病患者的有效性。

       持续疾病抵抗 — 对于尽管使用5-ASA类药物、抗生素、免疫调节药物和/或生物制剂治疗但仍有活动性克罗恩病的患者，有两种内科治疗方法：长期低剂量类固醇治疗和全胃肠外营养(total perenteral nutrition, TPN)。此外，如果限制性切除或其他保守手术方案可行，应考虑外科手术治疗。 (参见“溃疡性结肠炎的手术治疗”)

       一些患者接受低剂量泼尼松治疗仅可达到相对程度缓解。这类患者应使用能减轻症状的最低剂量维持治疗；可尝试采用隔日疗法进行维持治疗，以尽量降低毒性[21]。应该仅对免疫抑制药和生物疗法均失败的患者考虑使用该方案，因为尚未证明糖皮质激素维持治疗能降低复发率，并且会引起许多副作用[22]。 (参见“全身用糖皮质激素的主要副作用”)

       对糖皮质激素难治的克罗恩病的一个替代治疗方案，是TPN或应用要素膳或多聚体膳的肠道喂养[23]。一项纳入100例接受TPN和完全肠道休息治疗患者的回顾性研究显示，其中77例患者达到临床缓解[24]。有亚急性肠梗阻的患者、有炎性包块的患者和无并发症的重度活动性克罗恩病患者之间，缓解率相近；1年时的缓解率约为60%。有瘘管患者的初始有效率(63%)和1年缓解率(36%)较低。

       然而，患者可能在重新开始进食时复发。另外，许多患者将不能耐受后续的肠道喂养尝试，且长期TPN会带来导管性脓毒症和血栓性静脉炎的风险。但是，对于难治性克罗恩病患者应考虑采取这些营养治疗方案，且它们对于有短肠综合征的患者而言可能挽救生命。

       静脉血栓栓塞 — 基于人群和基于医院的队列研究均已证明，炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者发生静脉血栓栓塞和肺栓塞的风险增高[25-27]。当前的指南推荐对住院治疗的IBM患者进行静脉血栓栓塞预防或考虑进行预防[28,29]。 (参见“内科患者静脉血栓栓塞性疾病的预防”，关于‘VTE的预防’一节)

克罗恩病并发症的内科治疗

       瘘管 — 克罗恩病透壁性炎症特性使得该病易形成瘘管，这一并发症可能在临床特征中占主要地位(影像 1)。对活动性克罗恩病瘘管的内科治疗，作用得到最佳确定的药物是英夫利西单抗、硫唑嘌呤和巯嘌呤。类固醇类和柳氮磺吡啶尚未成功诱导瘘管闭合[30]。一项meta分析发现接受生物疗法的患者组发生不愈合瘘管的可能性低于安慰剂组(RR 0.88)[6]。

       对于大多数有瘘管的患者，尤其是有活动性引流性瘘管或引流物较多的肠-肠瘘管的患者，我们建议在治疗开始时、2周时和6周时给予英夫利西单抗5mg/kg。英夫利西单抗和硫唑嘌呤联合治疗比英夫利西单抗单药治疗更有效。但我们通常不将英夫利西单抗联合硫唑嘌呤或巯嘌呤进行长期治疗，因为该方案可能导致并发症(尤其是肝脾T细胞淋巴瘤)的风险增加。 (参见“英夫利西单抗在克罗恩病中的应用”，关于‘免疫抑制剂联合IFX的使用’一节)

       传统上，对于有肛周瘘管的患者给予抗生素治疗，但支持该做法的资料有限。 (参见“克罗恩病的肛周并发症”，关于‘轻度至中度症状的患者’一节)

       有肠膀胱瘘的患者可出现复发性多种微生物泌尿道感染、气尿和粪尿。抗生素通常会控制泌尿道感染，但应考虑使用硫唑嘌呤或巯嘌呤以愈合瘘管。有这一并发症的大多数患者最终需要外科手术治疗。然而，一些患者维持接受数个疗程的抗生素治疗和持续性免疫调节剂治疗[30]。

       局限性腹膜炎 — 小肠克罗恩病患者通常表现为发热、寒战和右下腹痛伴白细胞增多。这类患者常出现微穿孔伴局限性腹膜炎，炎症受到周围肠系膜和肠袢的限制。在这种情况下还应考虑，先前未进行阑尾切除术的患者是否发生阑尾炎。入院时行腹部和盆腔计算机断层扫描(computed tomography, CT)可能有助于在这些诊断可能性之间进行鉴别。

       局限性腹膜炎的治疗包括肠道休息和应用广谱抗生素。通常在3-4日内可观察到疗效，静脉给予抗生素治疗应持续7-10日。应考虑随后行2-4周的口服环丙沙星和甲硝唑门诊治疗。对于治疗无反应者应考虑肠切除术。

       关于糖皮质激素治疗在这种情况下的作用，存在一些争议。对已经在使用类固醇治疗的患者，可能需要小幅增加其剂量。然而，对于那些之前未使用过类固醇的患者，我们建议不使用激素治疗以避免掩盖任何进一步的脓毒症。然而，很少数据证明接受类固醇治疗的患者并发症增加，但有一项研究的确表明，接受类固醇治疗的穿孔性克罗恩病患者发生腹内或盆腔脓肿的风险增加(RR 9.0)[31]。

       脓肿 — 伴有脓肿患者的治疗取决于临床情况、既往肠道外科手术史和脓肿特征。一般来说，已经描述了3种方法：使用抗生素进行内科治疗(可能联用糖皮质激素)、经皮穿刺引流和受累肠段切除术。

       一项最大规模的研究，比较了采用以上方法的病例系列研究，纳入51例从病历(涵盖10年)中回顾性识别出的患者[32]。已接受外科手术治疗的患者发生复发性脓肿的可能性，较接受抗生素治疗(联用或不联用糖皮质激素)或经皮穿刺引流的患者明显更低(12% vs 56%)。但是，在平均3.75年的随访期间，内科治疗和经皮穿刺引流使几乎半数的患者避免后来接受手术，提示这种处理方法对于某些患者是合理的。其他进行长期随访的研究报告的经皮穿刺引流结果描述与之相似[33]。

       小肠梗阻 — 小肠梗阻常见于长期存在的克罗恩病。狭窄引起机械性梗阻、狭窄区叠加炎症和痉挛、狭窄区域已填满未消化食物、肠石或既往接受过手术的患者出现肠粘连，均可导致小肠梗阻。

       受累患者最常出现部分性梗阻，梗阻机制为非绞窄性(已有肠粘连的患者除外)。采取静脉补液、鼻胃管抽吸和肠外营养的保守治疗通常是成功的，且在24-48小时内可观察到疗效[34]。对于无反应者，应考虑胃肠外给予糖皮质激素。外科手术仅用于对这些非侵入性措施无反应或是有小肠缺血证据的患者。 (参见“溃疡性结肠炎的手术治疗”)

       术后复发 — 术后复发将单独讨论。 (参见“克罗恩病的术后药物预防”)

总结与推荐

●对于多数轻度至中度活动性克罗恩病患者，使用口服药物进行门诊治疗是合适的。但出现严重症状或出现毒性的患者需住院治疗。 (参见上文‘重度克罗恩病’)

●一个常见且有挑战性的问题是，如何处理一线药物[如糖皮质激素、5-氨基水杨酸(5-ASA)类和抗生素]难治的克罗恩病患者。(参见“成人轻至中度克罗恩病的内科治疗概述”)

       如果出现下列情况，患者为难治性：

•使用一线药物达到缓解后反复出现复发

•尽管给予足量糖皮质激素、5-氨基水杨酸(5-ASA)类和抗生素治疗，但仍有症状(激素抵抗)

•当糖皮质激素减量或停用时，病情复发(激素依赖)

●难治性克罗恩病患者的治疗选择包括硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨喋呤和生物疗法。 (参见上文‘难治性克罗恩病’)

●对于在接受5-氨基水杨酸(5-ASA)类药物或布地奈德维持治疗时出现复发的患者、5-氨基水杨酸(5-ASA)类药物、抗生素或糖皮质激素难治的患者或糖皮质激素治疗不能逐渐减量的患者，我们建议使用硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗(Grade 2B)。采用生物制剂治疗是一个合理的选择，特别是对于有中度至重度症状、无法等待免疫调节剂治疗起效的患者。 (参见上文‘硫唑嘌呤和巯嘌呤’和‘生物疗法’)

●对活动性克罗恩病瘘的内科治疗，作用最明确的药物是英夫利西单抗、硫唑嘌呤和巯嘌呤。类固醇类和柳氮磺吡啶尚未成功诱导瘘管闭合。 (参见上文‘瘘管’)

●局限性腹膜炎的处理包括肠道休息和应用广谱抗生素。对于治疗无反应者应考虑进行肠切除术。