合理运用不同方法治疗肝细胞癌

 目前，肝细胞癌（HCC）治疗方法较多，主要包括手术切除、肝移植、肝动脉化疗栓塞（TACE）、局部消融、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗等。如何针对不同条件的HCC选择合适的治疗方法？ 1．肝切除术 肝切除术治疗HCC是公认的最有效的治疗手段之一。HCC是否可以进行肝切除术，除了年龄、全身状况、心肺肾重要脏器功能等基本要素外，主要取决于肝功能和肿瘤情况二个因素。 1.1 肝功能 肝功能常用评估方法仍为Child-Pugh法和吲哚氰绿15分钟滞留率（ICG R15）。利用Child-Pugh分级结合门静脉高压临床表现的判断具有很实用的临床价值：①肝功能正常或仅有轻度损害（Child-Pugh A），无食道胃底静脉曲张，无明显脾肿大，并且血小板≥100000/mm3者，可以耐受半肝及半肝以下切除术；如果残肝同时有代偿增大，可以耐受肝三叶切除术。②肝功能Child-Pugh B级经过短暂保肝治疗后恢复到Child-Pugh A者，或者有轻中度食道静脉曲张，或者脾脏轻度肿大并且血小板不低于50000/mm3者，可以耐受一个肝段或局部肝切除术；进行2-3个肝段切除时术中要尽可能使保留肝组织少受损害，在半肝阻断下甚至不进行阻断肝门等方法行肝实质离断同时行脾动脉结扎。③肝功能Child-Pugh B级，或者有食道静脉重度曲张，或者脾脏明显肿大并且血小板低于50000/mm3者，即使行局部肝切除术也应慎重，术后有可能发生肝功能衰竭。 1.2 肿瘤情况 肝功能Child-Pugh A级的单发肿瘤，可首选肝切除术。肝内肿瘤大小、生长部位并不是可否切除的决定因素。单发肿瘤可手术可局部消融时的选择原则见下。 多发性HCC是否行肝切除治疗目前仍存在争议。肿瘤数目为2或3个时，位于同一或相邻肝段、叶者，应手术切除；位于非相邻的不同肝段、叶者，则应根据肝功能、肿瘤位置、大小具体分析，手术创伤不大，肝功能良好，可行多处局部肝切除术，否则可以考虑给予TACE或者射频消融（RFA）治疗；肿瘤结节＞3个时，如果多个病灶位于同一肝叶，仍可进行手术切除。手术切除后再辅以TACE治疗。 合并血管或胆管癌栓的晚期HCC并不是手术切除的禁忌症。肝内肿瘤如果可切除，癌栓仅侵及同侧一级以下分支者，应积极手术切除；癌栓侵犯至门静脉主干或胆总管者，仍可手术切除，取净直视下的癌栓，术后辅以TACE和门静脉化疗；癌栓侵及肠系膜上静脉或对侧分支程度较重、很难取净者，则应非手术治疗。HCC合并肝后腔静脉癌栓也不是手术禁忌症，但手术创伤较大且可能出现肺栓塞等严重并发症，手术治疗应慎重。 大肝癌降期后切除和复发性HCC再切除指征基本与初次切除类似。复发性HCC再切除应为无瘤间歇期1年以上的，而且残肝有代偿增大，手术方式以局部切除为首选。经过反复综合治疗后的HCC，应严格把握手术切除适应证。 2. 肝动脉化疗栓塞术(TACE) TACE是不能手术切除的、不伴肝外转移的中晚期HCC的常用治疗手段。尽量减少对肝功能的损害是原则，超选择插管是应永远追求的目标。2002年发表的两项随机对照研究（RCT）确定了TACE在HCC治疗中的价值。在一项RCT中入组了代偿性肝硬化、无癌症相关症状、无血管侵犯或肝外转移的大肝癌或者多结节肝癌的病例。其中接受TACE治疗组的病人2年生存率达63%，未接受TACE的对照组病人仅为27%（P=0.009）。而在另一项RCT中，入组病例中包含了有局部门静脉癌栓的病人，治疗组2年生存率为31%，而仍优于未接受治疗的对照组（11%，P=0.002）；进一步分析表明TACE治疗并不能延长合并门静脉癌栓的亚组病例的生存期[5]。HCC合并门静脉癌栓曾经是TACE禁忌症，随着TACE治疗HCC的广泛应用，发现TACE后门静脉癌栓中常可有碘油沉积，表明药物可以经过肝动脉进入癌栓中，故临床上对合并门脉癌栓的HCC病例尝试进行TACE+放射疗法或靶向治疗。 HCC破裂出血亦可通过经导管动脉栓塞术（TAE）止血，至于术中是否使用化疗药物，可根据肿瘤、肝功能状况决定，如果不适合手术治疗且肝功能较好者可以同时灌注栓塞化疗药物。可手术切除的大肝癌术前新辅助性TACE并未提供生存获益，亦未降低复发率。HCC术后辅助性TACE是否可以提高生存期仍存在争议。目前一般认为术后辅助性TACE可以改善合并高危复发因素（多发肿瘤、直径＞5cm或者有血管侵犯）的HCC的预后。等待肝移植的时间超过6个月的HCC病例可行TACE以控制肿瘤生长。 3. 局部消融治疗 局部消融治疗是指在B超或CT技术引导下，通过特定物理原理，在局部直接毁损肿瘤的治疗手段，包括射频消融（RFA）、微波消融（MVA)、无水乙醇注射（PEI）、冷冻治疗（cryotherapy）、激光治疗（ILP）和高强度聚焦超声消融(HIFU)。前二种方法目前最为常用。一般认为，对直径≤5 cm 的单发肿瘤或最大直径≤3 cm的3个以内多发结节，无血管、胆管侵犯或远处转移，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。肿瘤直径≤3cm的HCC射频消融后，其预后优于直径3～5cm者。理论上射频治疗肿瘤时，单次单极破坏范围约为3cm，直径≥3cm者，较易发生毁损不完全，致治疗后局部复发。 据报道，直径≤5cm的单发HCC，手术和RFA疗效无统计学差异，也有报道认为两者总生存率无差异，但手术组的无瘤生存率更高。因此，如果符合手术条件者，手术仍是首选；而当肿瘤位于肝脏中央、或者肝功能略差、手术创伤大有可能存在较大手术风险时，可首选RFA或者MVA。 如病人不同意手术或复发性HCC，局部消融治疗选用考虑：①肿瘤直径≤2 cm者，可以选择RFA或MVA，如果肿瘤位于肝表面、紧贴左右肝管、胆囊、邻近心膈、胃肠道区域，RFA或MVA有较大风险者，可首选PEI；②肿瘤直径＞2cm且≤3 cm者，首选RFA或MVA，如果肿瘤位于上述热消融危险区域，则考虑TACE+PEI；③肿瘤直径＞3cm且≤5 cm，生长于肝脏中心部位者，可以考虑选用TACE+RFA/MVA/PEI。 最大直径≤3 cm的3个以内多发结节的HCC，除了RFA之外，尚可以选择手术、TACE，TACE+ RFA/MVA，或RFA+PEI。不论采用何种治疗方法，既要能最大程度的杀灭肿瘤，又要保障患者安全。 4. 放射治疗 放疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，随着三维适形放疗和调强适形放疗等现代技术逐渐成熟，立体定向辅以图像引导技术使放疗越来越多地应用于部分HCC的治疗。HCC的放疗指征：①肿瘤局限，因肝功能不佳或肿瘤位于重要解剖结构部位等原因，不适合手术、局部消融术；②HCC合并门静脉、胆管和腔静脉癌栓，不适宜手术治疗者，可根据病情，选用TACE联合放疗。③肝外转移灶如肺、骨、肾上腺和淋巴结转移。放疗可以控制肿瘤生长，缓解疼痛症状，提高生活质量。骨转移灶常采用放疗，主要是为了减轻痛苦，不一定能延长生存期。射波刀是近年发展的一种新的放疗技术，该技术用影像引导，呼吸追踪系统，对病灶实时追踪照射，相比其他放疗技术，定位更准确，不受呼吸时肝脏上下移动的影响，可在短时内，给予更大的照射剂量。 5. 靶向治疗 靶向治疗现已成为HCC的主要治疗手段之一。索拉非尼是目前公认对HCC有疗效的靶向药物。2011年BCLC推荐索拉非尼作为肝细胞癌C期的首选治疗。SPACE研究表明索拉非尼联合TACE治疗不能手术切除的HCC病人的疗效优于单独TACE治疗。但是，索拉非尼是否可以预防HCC根治性治疗术后复发，尚无定论。 乐（仑）伐替尼是新近被批准用于肝癌治疗的靶向治疗药物，其总生存期和索拉非尼相近，但肿瘤无进展生存期、至肿瘤进展时间均优于索拉非尼。 尽管靶向药物前景广阔，但现有药物手段单一，疗效仍不能满意,联合治疗成为目前研究热点之一。 6. 免疫治疗 免疫治疗指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的治疗方法。目前最为热点是PD-1抑制剂。该药物主要是恢复机体免疫杀伤功能达到消灭肿瘤的目的。在多种肿瘤领域里广泛应用。对于肝细胞癌使用PD-1抑制剂尚没有适应症，但从已有的Ⅱ期临床研究数据看，PD-1抑制剂治疗肝癌效果较好，已开展和索拉非尼对比研究的Ⅲ期临床研究。 其他常用免疫治疗药物主要有干扰素和胸腺肽a-1。干扰素应用广泛，早在1957年即用于临床，研究表明其具有抗病毒、抗肿瘤细胞分裂增殖和免疫调节作用。胸腺肽a-1具有调节和增强人体细胞免疫的功能，提高白介素-2的产生水平和受体表达水平。但免疫治疗的临床研究结果各学者报道不尽一致，故有待更多的国际多中心随机对照研究进一步证实其应用价值。 7．肝移植术 肝移植治疗HCC的适应证一直存在争议，国际上广泛采用米兰（Milan）标准和美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准，国内研究发现依据复旦标准、杭州标准肝移植后也获得了Milan标准类似疗效，所以Milan标准可慎重扩大。 合并肝硬化和肝功能失代偿（Child C级）符合移植标准的HCC可首选肝移植。合并肝硬化、肝功能代偿良好（Child A级）并且符合Milan标准的HCC，国内一般首选手术切除，而国外则首选肝移植。最近的欧洲肝病协会关于HCC治疗指南指出，符合Milan标准的、不适合手术切除的HCC首选肝移植。该指南强调了肝移植遵循Milan标准的同时，也调整了早期HCC是首选移植还是手术切除的策略变化。这可能与供肝短缺，等待移植过程中肿瘤进展、移植手术风险高有一定关系。由于手术技术和分期系统的进步，肝切除术后5年生存率可达50-70%，所以笔者和多数国内学者均认为肝功能良好的早期HCC可先行肝切除术，如肿瘤出现复发再考虑行补救性肝移植，也许可使病人获得更长生存期。而国外学者认为先行肝切除再行肝移植与直接肝移植相比具有更高的手术死亡率和更高的复发风险。由于供体短缺始终限制着肝移植广泛应用，肝功能失代偿并且符合肝移植标准的HCC应首先争取肝移植；而肝功能代偿较好的，则应选择手术切除、局部消融、TACE等其他有效治疗手段。 8. 小结 肝切除术和局部消融被认为是HCC可能获得根治的治疗手段，在制定治疗方案时，根据不同情况合理选择。肝移植术是另一疗效肯定的方法，但由于供肝短缺等原因，肝功能严重失代偿的较早期HCC应作为肝移植治疗的最佳适应证。TACE是中晚期HCC非手术疗法的首选，TACE与手术、局部消融等方法联合应用，可能使部分病人疗效提高。放疗主要可用于不宜局部消融等治疗的肝内病灶和肝外转移灶。索拉非尼、乐伐替尼和瑞格菲尼是目前疗效肯定的HCC靶向治疗药物，主要用于辅助治疗中晚期HCC。PD-1抑制剂用于肝癌治疗有广泛的应用前景。总之，HCC治疗方法有多种，把握好各种治疗方法的最佳适应证，根据肿瘤特点、肝功能分级合理选择综合治疗，才可能提高HCC治疗的整体疗效。