特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH）是一种较常见的内分泌疾病。因发病机制、临床表现和治疗方法较复杂，因此很多临床医生对疾病的正确诊治存在诸多疑惑。为规范和提高IHH诊治水平，中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论，制定本共识，以供临床参考。 复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

[定义]

因先天性下丘脑GnRH神经元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic /Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）。临床根据患者是否合并嗅觉障碍分为两大类：有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathic HH，nIHH)。

[病因学]

目前已明确20余种基因突变可导致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。有家族史患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变基因。近年来每年发现1-2种IHH新致病基因。虽有研究提示，FGFR1突变患者可合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖，KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的对应关系。鉴于此，鼓励有条件的医疗中心对IHH患者进行致病基因筛查，积累更多临床经验，增加对疾病的认识。

[临床表现]

1. 第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2. 骨骺闭合延迟，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨质疏松症。

3. 嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，约40%-60%IHH患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。

4. 其他表现：面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

[诊断]

男性骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

1．病史 关注以下临床表现：出生史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增加（提示骨骺闭合延迟）、有无阴毛生长、能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术史。男性患者需询问勃起和遗精情况，以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。

2．查体 对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（用Prader睾丸计进行对比）；应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1-3ml，提示诊断IHH；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH；对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。

3．辅助检查：

（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。

（2）性激素：FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。

 （3）其他相关激素：GH/IGF-1，PRL，ACTH/皮质醇（8am）/24h尿游离皮质醇，FT4/TSH。 

 （4）影像学检查：鞍区MR，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声和骨龄。

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2-3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开始青春发育；如骨龄>12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。

（5）戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平：在男性，LH60min≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；

（6）曲普瑞林兴奋试验：肌注曲普瑞林100μg，测定0和60分钟LH水平。对男性，LH60min≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60min≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。LH60min在4～12 IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60min≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60min在6-18IU/L,提示性腺轴功能部分受损。

[男性IHH治疗]

目前治疗方案主要有三种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。方案可根据患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能状态以及患者的需求进行选择，并可互相切换。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式GnRH治疗，通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。

1.睾酮替代治疗

（1）IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。

2. HCG/HMG联合生精治疗

（1）适用人群：有生育需求的IHH患者。

（2）原理：人绒毛膜促性腺激素（HCG）和LH的α亚单位相同而β亚单位相似，可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用，促进睾酮产生。绝经后尿促性素（HMG）含有FSH和LH成份。因此，联合HCG+HMG肌肉注射，可促进睾丸产生精子。

（3）剂量和方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300-500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75-150IU，每周2-3次，联合HCG进行生精治疗。为提高依从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌注，每周2次。

（4）随访：间隔2-3个月随访一次，需监测血睾酮和ßHCG水平、睾丸体积和精液常规；70-85%患者在联合用药0.5～2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH，纯度更高，患者可自行皮下注射，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。

（5）疗效预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度，是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效；

（6）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗；

（7）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案；

3.脉冲式GnRH生精治疗

（1）适用人群： 有生育需求IHH患者，并且垂体前叶存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞,以及大部分先天性垂体前叶激素缺陷症患者。

（2）原理：通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH，模拟下丘脑生理性GnRH释放，促进垂体分泌促性腺激素，进而促进睾丸发育和精子生成。因此，垂体前叶存在足够数量功能完好的促性腺激素细胞是治疗成功的前提。

（3）起始剂量和随访：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。带泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访一次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访一次，依据患者的具体情况调整药物剂量。

（4）生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐睾患者2年精子生成率100%。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好。脉冲式GnRH生精疗效优于HCG/HMG治疗。

[其他治疗相关的注意事项]

（1）下丘脑-垂体-性腺轴功能自主恢复正常（reversal，逆转）：约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。临床表现为内源性促性腺激素水平逐渐升高，睾丸体积逐渐增大，并自主产生睾酮和精子。诊断时，基础状态或曲普瑞林兴奋试验中较高的LH水平，基础睾丸体积相对较大，是将来性腺轴功能发生逆转的重要指标。因此在治疗过程中，必须监测睾丸体积和促性腺激素水平变化。对内源性LH≥1IU/L患者，应间断停药观察自主性性腺轴功能是否启动，必要时重复曲普瑞林兴奋试验评价下丘脑-垂体-性腺轴功能状态。

（2）遗传咨询：一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。

（3）常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。

（4）心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。

（5）睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。