低氧诱导因子稳定剂罗沙司他—开启肾性贫血治疗新时代

各位肾友们，大家好，又到了我们的合理用药分享时间。今天要跟大家分享的是治疗慢性肾脏病患者肾性贫血的新药——罗沙司他。下面就跟随小编的步伐一起来了解罗沙司他的前世和今生吧！

头晕乏力面色白——都是贫血惹的祸

肾性贫血是慢性肾脏病肾功能失代偿期主要并发症之一。随着慢性肾脏病的进展，肾性贫血的患病率和严重程度都逐渐增加。我们都知道，红细胞在体内的主要功能是携带并运输氧气到各个组织细胞，而贫血时，红细胞数量下降，携氧能力降低，机体便会表现出各种缺氧的症状和体征。肾性贫血较常规贫血更加难以纠正，患者乏力严重，生活质量低下。

肾性贫血治疗新机制——低氧诱导因子通路的发现之旅

促红细胞生成素是一种荷尔蒙（激素一种），英文缩写为EPO，主要产生于肾脏（肝脏也能分泌少量），然后入血，作用于骨髓，促进红细胞前质物的生成及分化，以增加红细胞的数量。

1992年, 美国科学家Gregg Semenza在动物细胞内首次发现一种在低氧条件下可增加EPO基因转录的蛋白—低氧诱导因子-1（HIF-1）。接下来，在2002年，美国科家 William Kaelin和英国科学家 Peter Ratcliff的团队发现脯氨酰羟化酶（PHD）能调节 HIF 的活性和稳定性，并证明其是打通 HIF 通路的开关。HIF-PHD 氧传感途径由此进入人类视野。 进一步研究发现，HIF-1 主要包含α 和β 两个亚基。正常氧含量条件下， HIF-1α 会通过 PHD 羟基化，被泛素一蛋白酶水解复合体降解。而在缺氧条件下，PHD 被抑制，HIF-1 稳定表达，进而发挥其调节包括EPO基因在内的多种基因转录的作用。

全新HIF机制的发现不仅揭开了机体细胞和组织如何调节和适应氧气水平变化的谜题，更为多个疾病领域，如肾性贫血的治疗提供了新思路和新靶点。2019 年，Gregg Semenza、William Kaelin 和 Peter Ratcliff 也因发现 HIF-PHD 通路而获得诺贝尔生理学或医学奖。 

全球首个低氧诱导因子通路创新药——罗沙司他的诞生

基于对氧感知通路的研究，全球首个利用低氧诱导因子原理开发的肾性贫血治疗创新药——罗沙司他，应运而生。罗沙司他，英文名为roxadustat，化学名为FG-4592，是全球首个治疗肾性贫血的口服HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）类药物。2010年，罗沙司他获批在中国进行治疗肾性贫血患者的I、II期临床研究。其生产厂家珐博进公司最先在北京协和医院开展I期临床试验。之后分别在上海瑞金医院，上海仁济医院和东南大学附属中大医院等13家国内研究中心展开II期临床研究，其研究结果于2017年公开发表国际知名肾脏病学杂志NDT上。 罗沙司他—中国2期临床试验结果公开发表在2017年NDT杂志上

2016-2017年，罗沙司他III期临床试验分别在长期透析的慢性肾脏病患者和透析前慢性肾脏病患者中展开并取得喜人的试验成果，其研究结果于国际著名医学刊物新英格兰医学杂志发表。 

2018年12月18日，罗沙司他被我国国家药品监督管理局正式批准用于治疗透析患者肾性贫血，成为全球首个治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药。

罗沙司他vs 外源注射EPO——优势有哪些？

传统上，肾性贫血的治疗主要通过注射EPO（比如益比奥、怡宝和依倍等）、铁剂补充和输血这样的外部方式来纠正，相信广大肾友对此并不陌生。但值得注意的是，外源性注射EPO存在多种局限性。而与之相对比，罗沙司他显示出多种临床优势。

 创新药物罗沙司他——如何合理使用？

 1. 关于起始剂量及服用方法   

通常，我们根据体重选择罗沙司他的起始剂量，体重45-60 kg者，每次100mg，而体重≥60 kg者，每次120mg，均为口服给药，无需皮下或静脉注射，每周三次。可空腹服用或与食物同服。血透或腹透患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。如漏服药物，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。如需要服用司维拉姆和碳酸镧降磷，两者之间服药时间需要间隔2小时以上，建议把罗沙司他放在晚上睡前服用。

 2. 关于用药后的监测频率

起始治疗阶段，建议每2 周监测1 次血红蛋白，直至血红蛋白稳定，稳定后每4 周监测1 次血红蛋白。

3. 关于药物剂量的调整 

一般情况下，我们应按血红蛋白水平调整罗沙司他的用量，使血红蛋白水平达到并维持在100-120g/L之间。建议根据患者当前的血红蛋白水平及过去4 周内血红蛋白变化情况，每4 周进行一次剂量调整。最大建议剂量为2.5mg/kg体重。

4. 关于特殊人群使用推荐

（1）老年人群：65岁以上患者无需调整起始剂量。

（2）儿童患者：18岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。

（3）轻度或中度肝功能损害患者无需调整起始剂量，严重肝功能损害的患者中尚缺乏安全性与有效性证据。

（4）妊娠或哺乳期妇女：禁用罗沙司他，尚未在孕妇中开展临床试验，且目前尚不知罗沙司他能否通过人乳分泌。

5. 关于禁忌症

妊娠期和哺乳期女性，对罗沙司他活性成分或任何辅料过敏的患者禁用。