出现过放射性肺炎还能用免疫检查点抑制剂吗？

放射回忆性肺炎(RRP)是指有胸部放疗史的病人在应用全身药物治疗后出现局限于照射区域的肺炎。我们知道某些化疗药以及某些生物制品可能会诱发放射回忆性肺炎。近些年随着免疫疗法的发展，并且其有引发免疫相关肺炎的风险，因此探索放射性回忆性肺炎是非常重要的，特别是以前接受过胸部放疗的患者。

放射回忆效应是不可预测，我们对其了解甚少。应用全身药物治疗后出现局限于先前照射区域的急性炎性反应。文献中报道的大多数放射回忆病例大都是皮肤性的。但今天我们重点讨论放射回忆性肺炎(RRP)，它是一种与放射相关的肺损伤，为局限于照射野内的急性炎症表现，可在放疗结束后数周、数月甚至数年内出现。已有许多药物被报道可诱发RRP，但关于检查点抑制剂诱导RRP的文献很少。

RRP的发病机制：RRP的具体机制尚不清晰，可能与以下几方面有关，其中最重要的是辐照组织中的干细胞受到亚致死性损伤，导致功能异常，包括它们的增殖能力。同一照射组织中的后续几代细胞会变得更加敏感，并在全身药物作用下产生炎症反应。放射治疗可能会引起对某些细胞毒性药物的超敏反应。最后，全身药物的药代动力学可能会因辐射而改变，导致这些药物在先前照射部位浓度升高。有趣的是，几乎所有已报道的诱发RRP的全身性药物都被证明会导致肺毒性，表现为间质性肺炎和肺纤维化，而不受辐射的影响。因此，某些特定的全身药物和辐射对II型肺泡细胞的协同损伤可能是导致RRP的最主要原因。

与RRP相关的系统性药物：文献曾报道诱发RRP的几种经典化疗药物，如紫杉醇和吉西他滨的联合应用。随着使用生物制剂和免疫疗法的发展，这些疗法本身具有肺部毒性，对RRP重新引起关注。有关于小分子酪氨酸激酶抑制剂(如靶向药物依维莫司和舒尼替尼)治疗引发RRP的报道。最近也有文献报道了由免疫检查点抑制剂治疗引起的RRP的病例。免疫药物相关不良反应与传统的细胞毒性药物有很大不同，前者涉及的范围更广。

化疗药物：可引起RRP的化疗药物：紫杉类药物，蒽环类药物及吉西他滨较常见，其他化疗药物包括异环磷酰胺、依托泊苷、培美曲塞和铂类。

生物制剂和其他制剂：可引起RRP的药物包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、舒尼替尼和依维莫司等。据报道，有胸部放疗史的患者接受表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的RRP发生率为4.4%。也有关于内分泌药物如他莫昔芬引起放射回忆反应的报道，但与肺部相比更常见的是皮肤反应。甚至也有报道某些非肿瘤性药物，如抗结核药物、他汀类药物、抗生素和抗真菌药物也会引起RRP。

重点讨论以下免疫检查点抑制剂：

免疫治疗使多种癌症的治疗发生了革命性的变化，但它们也常引起免疫相关的不良事件。有人认为，肿瘤新抗原和正常组织抗原会发生交叉反应，因此胃肠道的正常组织、肝脏、皮肤和内分泌器官会连同肿瘤细胞一起受损伤。肺毒性或肺炎是免疫检查点抑制剂相关的潜在致命反应之，估计发病率高达10%(任何级别)，其中1-2%为4级或5级事件。与单一疗法相比，联合治疗的发生率更高。最近一项涉及12个II期和III期临床试验(总共6240名患者)的荟萃分析评估了肿瘤患者PD-1抑制剂与肺炎风险和肺炎相关死亡之间的关系，显示与接受化疗的患者相比，接受检查点抑制剂治疗的患者发生肺部并发症的相对风险略有增加(RR2.65；p=0.06)。所有级别(1~4级)肺炎的发生率从1.3%~5.8%，而高风险(3~4级)肺炎的发生率为0~2.6%，肺炎相关死亡的发生率极低(0-0.6%)。

在临床实践中，有许多胸部放疗史的患者，正在接受检查点抑制剂治疗。此外，还有许多接受免疫检查点抑制剂治疗的患者正接受姑息性胸部放疗。因此，了解这两种方式在疗效和毒性方面的协同作用是至关重要的。

放射本身有免疫调节作用。它可以诱导肿瘤细胞死亡，并导致损伤相关分子标记物的释放，从而使肿瘤抗原更容易被抗原呈递细胞呈递给细胞毒性T细胞。放射可以引起肿瘤细胞和肿瘤环境的改变，增强肿瘤细胞对免疫介导的细胞死亡的敏感性。有趣的是，免疫介导的肿瘤消退不仅是照射后的肿瘤，还有照射野外远处肿瘤的消退(远隔效应)。放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的策略正是基于这样的前提，即辐射导致细胞直接死亡，释放肿瘤抗原，并引发免疫反应，免疫检查点抑制剂治疗进一步增强了这种免疫效应。

虽然有强有力的理论基础和数据支持联合免疫治疗和放射治疗，但肺部毒性的叠加也引起了关注。Keynote-001试验的一个亚组分析表明，与没有胸部放疗史的患者相比，接受过胸部放疗的局部晚期肺癌患者使用K药的无进展和总生存期更长。与此同时，数据表明与那些没有胸部放疗史的患者相比，有胸部放疗史的患者肺炎的几率更高(6 vs 2.6%)。但值得注意的是，这篇论文的作者没有具体说明肺损伤是局限于照射内还是广泛性的。一般来说，与免疫检查点抑制剂相关的肺炎多具有广泛分布的特点。

已有文献报道先前胸部放疗后接受PD-1或CTLA-4免疫治疗的患者出现RRP的现象。这些患者中的大多数都是在很长时间之前接受的放射治疗，有些患者在接受检查点抑制剂治疗之前几年接受了放射治疗。山东省肿瘤医院于金明院士团队曾报道1例2年前接受胸部放疗的患者应用卡瑞利珠单抗后出现RRP。RRP患者症状差异很大，从完全无症状到有严重症状的咳嗽、呼吸困难和发热，但影像学都表现出局限于先前照射野的磨玻璃样、弥漫性模糊影、局部浸润或实变。影像学上的表现与其他药物所引起的RRP相似。这些病变的组织病理学表现为炎性改变，如粘膜充血伴白细胞浸润，渗出性肺泡炎， 2型肺泡细胞增生和纤维化。

有回顾性分析胸部放疗后出现免疫相关肺炎的患者，没有发现确切相关的放疗参数(如放疗技术、时间间隔，疗程及先前的胸部放疗剂量学参数)。然而，发现接受胸部放射治疗的治疗意图是根治性还是姑息性有差异(89%vs.11%)，接近统计学有意义。他们还发现，出现免疫相关肺炎的患者，磨玻璃影的主要出现在中、低剂量放疗的肺体积内，而不是以纤维化为主的高剂量放疗区域。

因此有胸部放疗史的患者在接受各种全身用药时，RRP是一个潜在的风险。免疫检查点抑制剂本身与免疫介导性肺炎相关，这一点尤其值得关注。RRP可能被误诊为肿瘤进展或普通肺炎。虽然对于免疫治疗引起的肺炎有明确的指南，但没有关于RRP的指南。对有胸部放疗史的患者开始免疫治疗时，应考虑RRP的风险，当影像学表现仅局限于以前受过照射的区域时，应考虑活检。如果证实为RRP可给予激素治疗，RRP对激素敏感，及时使用可能症状会完全缓解。

检查点抑制剂是相对较新的治疗方法。单纯抗PD-1/PD-L1治疗后免疫相关肺炎的发病率从1%到10%不等。随着数据的收集，还将有与这些药物相关的潜在不良事件的数据记录。早期的数据已经表明在一定程度上增加了RRP风险，重要的是要对这些患者进行更长时间的随访，观察比例是否会增加。准确量化RRP的发生率和死亡率可能会影响患者未来的治疗方式。在未来的临床试验中，应该将RRP作为专门的毒性指标进行评价，并且应该制定专门的相关指南。

因此，有胸部放疗史的患者，应用免疫检查点抑制剂有RRP的风险，而之前发生过放射性肺炎的患者应用免疫检查点抑制剂理论上发生RRP的风险更高，因此治疗之前需跟患者充分沟通。如果确实需要应用的话，务必密切观察患者病情变化并及时复查患者胸部影像。一旦出现异常，应考虑到RRP的可能，并及时进行诊治。

主要参考文献：

1:McGovern Kerri,Ghaly Maged,Esposito Michael et al. Radiation recall pneumonitis in the setting of immunotherapy and radiation: a focused review.[J] .Future Sci OA, 2019, 5: FSO378.

2: Khinh Ranh Voong et al. Relationship Between Prior Radiotherapy and Checkpoint-Inhibitor Pneumonitis in Patients With Advanced NoneSmall-Cell Lung Cancer Clinical Lung Cancer, Vol. 20, No. 4, e470-9