横纹肌肉瘤

1994年WHO肿瘤国际组织学新分类1.1胚胎型横纹肌肉瘤1.2葡萄簇型横纹肌肉瘤1.3梭形细胞型横纹肌肉瘤1.4腺泡型横纹肌肉瘤关于横纹肌肉瘤的分型问题,早在1958年Horn[1]等根据肿瘤细胞的分化程度、细胞成分和生长方式提出了横纹肌肉瘤分为胚胎性、葡萄状、腺泡状和多形性横纹肌肉瘤,到1969年被世界卫生组织采纳,至1994年肿瘤国际组织学根据实际工作,又作出新的调整方案(上述方案).近期,对横纹肌肉瘤的预后判断又作出新的IRS(IV)分类(Intergroup Rhab-domyosarcoma Study)[2],即预后最后的:葡萄状RMS、梭形细胞RMS;预后居中:胚胎性RMS;预后差的:腺泡状RMA、未分化肉瘤.新的分类对临床预测很有实用价值.2临床分期肿瘤治疗方案的选择和预后的判断,很大程度上依赖于肿瘤局部浸润程度和转移的情况判定.目前国际上普通使用的分期方法多种,各不完全相同[3].其中除了国际儿科肿瘤研究协会的TNM-UICC分期法外,均为术后分期法(即IRS分期法).横纹肌肉瘤的IRS临床分期法(CG分期法北京大学肿瘤医院放疗科徐刚

横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma, RMS）是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由不同分化程度的横纹肌细胞组成的软组织恶性肿瘤。事实上，在间充质或上皮样恶性肿瘤中（肾、乳房、肺、子宫、卵巢）存在部分成横纹肌细胞分化，正如极少数横纹肌肉瘤有软骨样或骨样成分一样。由于横纹肌肉瘤源自未分化的间充质细胞或源自专有的胚胎肌肉组织区，这可解释为什么在儿童时期发病率较高，以及甚至在正常无横纹肌的解剖区域出现肿瘤。　　横纹肌肉瘤根据其组织形态有三种变异型：胚胎性、腺泡性和多形性。WHO1969年将横纹肌肉瘤分为四型：胚胎性为主（包括葡萄状肉瘤）、腺泡性为主、多形性为主和混合型横纹肌肉瘤。本病是1839年Stafford最早描述的，Weber1854年首次应用横纹肉瘤这一名称，Pfamneustia1892年把肉眼呈葡萄状的横纹肌肉瘤称为葡萄状肉瘤。Stout1946年详细描述了多形性横纹肌肉瘤。Kiopelle和Theriault1956年，因横纹肌肉瘤中有瘤细胞排列成腺胞状或管状，而提出腺胞状横纹肌肉瘤。
横纹肌肉瘤是20岁以下病人软组织中最常见的肉瘤。Mark1995年的统计显示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤中的4.1%。Brennan的统计示横纹肌肉瘤占软组织肉瘤的7%，居软组织肉瘤第六位。曾有文献报道横纹肌肉瘤占全部软组织肉瘤的比例高达20%。
　　横纹肌肉瘤是小儿软组织肉瘤中最多见的一种，占小儿恶性实体瘤的10%。Bianchi等统计，儿童发病占全部横纹肌肉瘤的50%。近年来分子生物学研究显示胚胎样横纹肌肉瘤存在染色体11p15.5的异常。基因图分析示该部位存在胰岛素样生长因子基因（IGF-2），进一步研究显示胚胎样及腺泡样RMS中都有IGF-2mRNA的高表达，且存在于肿瘤细胞内，11p15.5区域有基因丢失，H19是11p15.5部位的一个抗癌基因。胚胎样RMS与胚胎骨骼肌相似。与胚胎样不同，腺泡样是高度恶性的小圆细胞肿瘤，常发生转移，可与Ewing`s肉瘤，原发性神经外胚瘤及淋巴瘤相混淆。80%以上腺泡样横纹肌肉瘤存在2号与13号染色体的相互易位。2号染色体上的PAX3基因与13号染色体上的FKHR基因发生重排，PAX3基因被认为是早期神经肌肉分化的重要转录调节因子，而FKHR基因的产物是一个转化因子。PAX3基因与FKHR基因的融合基因被认为是导致腺泡样横纹肌肉瘤的原因。

二 病理
　发生于四肢和躯干者，位于深部肌肉或肌肉附近，常局限在相关肌肉中。多数肿瘤边界清楚，圆形或分叶状，瘤体大小不一，一般直径在5-20cm。大部分肿瘤有假包膜，可浸润和破坏周围组织。肿瘤质软，切面灰白或灰红，鱼肉样，常有出血坏死和囊性改变。当肿瘤向粘膜腔生长时呈现葡萄簇样，有光泽，水肿息肉状。
　　手术中横纹肌肉瘤的形态无明显特征，很像高度软组织肉瘤，外围有新生血管反应区，主要为间质成分，它表现浸润性边缘，很难钝性剥离，假囊很薄、透明，浅色、柔软和脆弱。切开包囊后，可见暗红色组织，常有坏死和出血区。剖面灰红，组织脆弱易碎。在反应区内，常见“卫星”病灶，在肌肉内可有跳跃灶，这比其它软组织肿瘤更为多见。
　　镜下其稠密的细胞区与稀疏的细胞区和粘液样改变区，三者可交替出现。另一恒定不变的特征为细胞分布无规律，同时其中的网状及胶原纤维非常稀疏。未分化的细胞形体小，具有圆或椭圆的核，染色深。随着分化的进展，出现典型的巨大单核细胞，胞核增大，具有空泡及大的核仁，胞浆嗜曙红性强，且呈颗粒状，胞核周围有极丝，还可看到横纹。分化差的细胞呈球形，胞核周围有一薄的胞浆环。进一步分化胞浆愈加充实，核呈偏心性，很多有丝分裂相，形状像“蝌蚪”或“球拍”，再分化后变为带状物，有时细胞可伸长呈角状。在这些细胞中可见到横纹，有些细胞可出现放射状丝状物，形成蜘蛛网样细胞。肿瘤的其余部分为侵袭状态的梭形细胞混杂，有明显的血管形成和较多的有丝分裂相，有时可有肿瘤细胞团和侵袭较大的内皮细胞间隙。
　　腺泡样横纹肌肉瘤由未分化的小圆形—卵圆形细胞所组成，并聚集成为实质性的小岛或小泡，小岛和小泡被粗糙的稠密胶原带分离，含有扩大的毛细血管。多形性横纹肌肉瘤是一种具有球形细胞、梭形细胞、巨细胞和球拍状及蝌蚪样细胞的多形性肿瘤，胞浆中很少看见横纹。
Masson三色染色能很好地显示微纤维和横纹。嗜银染色可显示稀疏的网状组织纤维和细胞间的胶原。免疫组化染色：Des、SMA（+），Vim、Myo(+)。目前多数学者认为，Masson三色染色中查见纵形肌丝围绕胞质呈同心圆状分布，对诊断横纹肌肉瘤有重要价值。
病理分期可采用美国横纹肌肉瘤研究组（IRS）分期法：
Ⅰ期：肿瘤局限，完全切除，区域淋巴结未累及。
Ⅱ期：肿瘤局限，肉眼观完全切除，有或无镜下残留。
Ⅲ期：未完全切除或仅行活检，原发灶或区域淋巴结有镜下残留。
Ⅳ期：诊断时已有远处转移。

三 临床表现
　　胚胎型横纹肌肉瘤约占横纹肌肉瘤的2/3，好发于儿童及青少年，年龄分布呈现两个高峰，即出生后及少年后期，平均年龄5岁。好发部位为头部、颈部、泌尿生殖道（以葡萄簇样变异形为主）及腹膜后。病程短，多在半年内就诊。主要症状为痛性或无痛性肿块，肿瘤压迫神经时可出现疼痛。皮肤表面红肿，皮温高。肿瘤大小不等，质硬，就诊时多数肿块固定。肿瘤生长较快时，可有皮肤破溃、出血。头颈部肿块可有眼球突出、血性分泌物、鼻出血、吞咽和呼吸障碍。泌尿生殖系统肿瘤表现为阴道血性分泌物、血尿和尿潴留，肛指检查可触及盆腔肿块。胚胎型横纹肌肉瘤多转移至腹膜后淋巴结及所属区域淋巴结，晚期多伴有血形转移。
　腺泡型横纹肌肉瘤多见于青少年，男多于女。好发部位为四肢、头颈、躯干、会阴等处，也可发生于眼眶。主要症状是痛性或无痛性肿块，肿瘤压迫周围神经和侵犯周围组织器官时可引起疼痛、压迫症状和感觉障碍。早期即可出现淋巴结转移和血行播散，血行播散常在肺。
　　多形性横纹肌肉瘤主要发生于成人，多见于40-70岁。好发部位为四肢及躯干，多位于肌肉肥厚处，如股四头肌、大腿的内收肌群和肱二头肌等。肿瘤常浸润至包膜外，在肌肉间隔较远的部位形成多个结节。病程长短不一，有达20年以上者。主要症状为痛性或无痛性肿块，肿块位于肌肉内边界不清楚，触诊时嘱患者放松肌肉便于触清肿瘤边界。肿瘤侵及皮肤表面时，可有皮温高、破溃及出血。此型特点为肿瘤较大，多在5-10cm，也有达40cm者。肿块质较硬，呈囊性。多形性横纹肌肉瘤可出现淋巴结转移。
　　影像学检查：一般无典型的放射学特征，通常无钙化现象。肿瘤可侵蚀并破坏邻近骨质，尤以颅骨、前臂、手部和足部多见。应用加造影剂的CT和MRI检查，可较好地显示肿瘤的部位、体积、边缘及其与周围组织的关系。静脉肾盂造影可发现膀胱内不规则充盈缺损、肾盂积水等。其它的检查方法包括骨扫描（疑有骨转移）和淋巴管造影（疑有淋巴结转移）。

四 治疗
　　建议施行如下的综合治疗：
1化疗：化疗在横纹肌肉瘤中极其重要，是提高生存率的重要方法，尤其是儿童胚胎型横纹肌肉瘤疗效最为显著。化疗应包括术前的适当化疗和术后2年内的周期综合化疗。常用方案为VAC方案，成人剂量为：
CTX 600mg 静注 每周一次
VCR 2mg 静注 每周一次
ACT-D 400mg 静注 每周一次
每三个月为一疗程，儿童根据不同分期进行化疗，仍以VAC方案为主。CTX 300mg/m2，VCR1.5mg/m2，ACT-D 0.4mg/m2。
2 手术切除：尽可能广泛切除，最好同时切除区域淋巴结。手术范围应括肿瘤所在区域的全部肌肉，即行肿瘤起止点切除。如肿瘤累及其它肌肉间室，也要切除邻近肌肉至正常组织边缘3-5cm。较大的肿瘤及位于深部组织如鼻腔、咽喉、盆腔等处的肿瘤，最好先行放疗或化疗后再考虑手术。无法进行广泛切除时，应在原发肿瘤部位及区域淋巴结处配合进行放疗（4000-6000r）。眼眶肿瘤综合应用化疗和放疗，疗效不低于单纯手术。如需截肢，应在肿瘤区肌肉起点以上，否则极易复发和转移。
3 放射治疗：放疗对于横纹肌肉瘤也是一种非常有效的手段，可作为手术治疗的辅助治疗。放疗应根据年龄、部位选用，有效剂量不小于4000r。放射野应包括瘤床及周围2-5cm正常组织。

五 预后
　　横纹肌肉瘤是软组织肉瘤中恶性程度较高的，按多形性、胚胎性和腺泡性的顺序恶性程度依次增高。横纹肌肉瘤易发生区域淋巴结转移和血道转移，文献报道区域淋巴转移率为15%-25%。血道转移率可超过50%。血道转移主要为肺转移，其次为骨、肝、胸膜和皮肤。葡萄状肉瘤多局部广泛浸润，转移较少。横纹肌肉瘤的发生部位也影响预后，发生于头颈部和泌尿生殖区者预后较好，发生于四肢及躯干者较差。
　　30年前，手术和/或进行单纯放疗者，5年生存率约为10%。目前，联合手术放疗和化疗的综合治疗，如在开始治疗前无转移者，其5年生存率接近80%。

横纹肌肉瘤学组由HaroldM.Maurer在1970年成立，他代表了现有的三个儿童学组（CCGS,SWOG和CALGB），1972年病例开始进入。已经完成5次总结（ⅠⅡⅢⅣⅤ），研究显示治疗趋势是减少激进手术加新辅助化疗和放疗。因为横纹肌肉瘤化疗敏感，有些部位只需要活检辅助化疗（头和颈部）。其它部位的肿瘤目的是完整切除，不管原发还是新辅助化疗后（肌体）。在肿瘤的诊断、分期、切除和化疗通路的建立，外科医生起了重要作用。通过减少激进手术或截肢加强化疗和放疗，横纹肌肉瘤患者的生存率一直在提高。

    横纹肌肉瘤是儿童及青少年原发恶性肿瘤，起源于胚胎性间质有分化成骨骼肌肉的倾向。1937年Raycoff第一个英文文献报道了横纹肌肉瘤。肿瘤可以起源于身体任何部位，预后受到部位、病理类型以及局部控制和转移速度的影响。

原则和确诊

    横纹肌肉瘤是儿童最常见的软组织肿瘤，是这个年龄段第三位最常见的实体肿瘤，仅次于神经母细胞瘤和肾母细胞瘤。横纹肌肉瘤占恶性肿瘤的4－8％，占儿童恶性实体肿瘤的5－15％。对化疗的高度敏感使得激进性手术介入减少，延迟手术和二次手术的理念得到发展。尽管横纹肌肉瘤发生的部位无处不在，但本章节只讨论一些选择性手术部位，头部和颈部是最常见的部位，但通常只需要活检，不需要进一步手术治疗除非病变不消失和复发病例。明确知道外科医生在横纹肌肉瘤治疗中地位是不需的，手术医生在分期（术前临床评估）和分组（取决于手术切除的范围和术中发现）中起着重要作用。

    横纹肌肉瘤临床表现变化不同，决定于原发肿瘤来源，患者年龄，有无远处转移病灶。最常见代表性部位是头部和颈部，占原发肿瘤的35％，生殖泌尿系统的横纹肌肉瘤约占25％，分为两大病变：膀胱/前列腺肿瘤（10％）和非膀胱/前列腺肿瘤见于睾丸旁、会阴、外阴、阴道和子宫。其余常见部位包括四肢、躯干和臀部。横纹力肉瘤诊断评估的目的是明确肿瘤不同的组织病理、原发部位和病变程度（局部或远处）。评估还包括原发区域和胸部CT或MRI，骨髓评估和选择性部位的淋巴结。最常见远处转移部位包括肺部、骨髓、淋巴结和骨骼系统。最重要的诊断步骤是获得足够的组织进行病理检查、细胞学检查和分类。这通常在常规麻醉下切开活检来完成。尽管经皮针刺或切割活检已经选择性开展，但通常不能提供足够的组织有利于完全评估。

术前分期

    横纹肌肉瘤分期是为了决定治疗的强度和比较预后结果，根据解剖部位治疗前肿瘤大小通过外在CT和MRI检查决定，尽管存在假阴性风险较高，CT扫描还是被用作评估淋巴结状况，治疗前分期评估原发部位、肿瘤的侵袭性、肿瘤大小、淋巴结状况和转移。存活率与肿瘤原发部位不同密切相关，有些部位肿瘤预后良好，比如眼眶、阴道、外阴和睾丸旁。预后中等观察到部位是肢体、膀胱、前列腺、子宫和非脊膜旁头和颈部肿瘤。相对预后差的部位原发脊膜旁头颈部位、后腹膜、臀部、胸壁、躯干和肛旁和会阴。远处转移病灶的患者预后差。不同部位的肿瘤预后显著不同，这已经考虑列入IRSⅣ治疗前分期系统。化疗用于这些低危、中危、高危组。

生物和病理学

    横纹脊肉瘤细胞起源于未分化的中胚层组织，可以发生在身体任何部位，包括组织没有通常包含的横纹肌。组织学上，横纹肌肉瘤分类是一组儿童小圆蓝细胞，这一类通常包括神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤、小细胞骨肉瘤和非何杰金氏淋巴瘤。1958年开始Horn和Enterline将横纹肌肉瘤划分为四种不同病理类型：胚胎样、葡萄簇状、腺泡样和多形性。如今横纹肌肉瘤病理分类由Horn和Enterline系统改良分为预后良好型、预后中间型和预后不良型。预后良好型肿瘤包括葡萄簇状和梭型细胞变异型。葡萄簇横纹肌肉瘤最多描述为串状葡萄大块出现。葡萄簇变异体原发出现于婴幼儿脏器空腔如鼻咽部、阴道和胆管，这些部位所有类型横纹肌肉瘤预后良好。梭型细胞样横纹肌肉瘤倾向发生于睾丸旁预后良好。预后中间型肿瘤是胚胎样，胚胎样横纹肌肉瘤由小圆细胞或伴有不同细胞和肌原性分化的梭型细胞组成。胚胎样横纹肌肉瘤心倾向发生于婴儿和幼儿。葡萄簇状和梭型变异型被认为是胚胎型横纹肌肉瘤亚变型但目前被划分入预后良好型。

    预后不良型肿瘤包括腺泡样和未分化样横纹肌肉瘤，腺泡样变异型以显著腺泡基质排列和与肺组织相似的密集小圆细胞为特征，腺泡样肿瘤通常起源于肢体、躯干或会阴部，约占儿童横纹肌肉瘤的20％。未分化肉瘤是一类定义不明的肉瘤样肿瘤，它的细胞显示无肌源性特征或其它分化。这类肉瘤好发于肢体或头颈部预后极差，多型性肉瘤是一类具有大的多型性细胞和多核大细胞，通常见于肢体和躯干，儿童极少见。

    胚胎样横纹肌肉瘤已经证实在11条染色体短臂存在杂合子缺失。腺泡样横纹肌肉瘤证实在2号染色体长臂和13号染色体长臂之间存在典型移位。

    一些单克隆抗体已经显示与横纹肌肉瘤成分相互作用，可以用于诊断。这些抗体包括结蛋白、肌特异性肌动蛋白、肌红蛋白和肌节蛋白。这些肿瘤证实存在非肌原性蛋白包括角蛋白、神经特异性烯醇化酶、S-100蛋白和Leu-7。

麻醉

    活检、切除和分期通常在气管插管麻醉下进行。麻醉的作用还在进行双侧骨髓穿刺与此同时放置静脉通路。

手术

    活检和手术切除基本原则

    横纹肌肉瘤手术治疗因部位而异。二条基本原则是（1）原发肿瘤完整全部切除，周围未累及组织切除尽量保存美观和功能。（2）肿瘤不完整切除或大部分切除作为首选治疗无益，需要新辅助化疗。严重致残和衰落的手术不要作为首选治疗，活检和新辅助化疗后再切除的预后比部分或不完全切除要好，首选手术切除不可能的病例应该照此治疗。当一期手术不可能切除，只作开放活检，同时对临床可疑淋巴结活检。特定部位如肢体和躯干局部淋巴结阳性率很高（40％－50％），这些病人进行前哨淋巴结图谱是有价值的，前哨淋巴结阳性可引导局部放疗。

    临床分组决定于活检的范围或切除转移病灶。根据部位活检可以针刺、切开或切除。某些部位如头部和颈部活检可以切开，部位如睾丸旁可以切除，大多数横纹肌肉瘤给予活检后放疗治疗，随后肿瘤切除，原发部位和阳性淋巴结放疗或不放疗。可能转移病灶部位如肺部活检是合理的，可以运用开胸或胸腔镜。横纹肌肉瘤肺部孤立节结通常不是转移病灶，应该活检以排除感染病灶。

    手术处理特别原则因解剖部位不同而异，但通常来说，大范围局部切除而不影响功能这一原则最合适。诊断不明确的软组织肿瘤单纯手术切除大块或镜下肿瘤残留发生很高，建议首次手术治疗后再次手术。IRS报道再次手术提高无病存活率，在图71.3显示。只有首次非肿瘤样手术切原为阴性或术前不怀疑恶性病变时考虑首选手术切除。

    二次手术用于数个儿童肿瘤评估治疗效果和完成最初治疗后切除残余肿瘤。二次手术和再手术改善预后，二次手术证实完全缓解可以减少进一步化疗和放疗的毒性作用。

特殊部位的手术

头和颈

    头和颈部是儿童原发横纹肌肉瘤最常见的部位。在有效化疗和放疗之前，积极手术是治疗的选择，现在有效化疗取得良好的预后是可行的 ，头和颈部病变通常只需简单手术活检，颈部淋巴结转移不是很确定，发生率低，不需要常规淋巴结活检除非存在临床怀疑淋巴结。

生殖泌尿道

    横纹肌肉瘤是儿童盆腔最常见恶性肿瘤。这些部位的肿瘤因为预后不同被分为二大类，膀胱和前列腺横纹肌肉瘤二者很难区分，预后比非膀胱/非前列腺差。这和因为部位和局限肿瘤难以切除相关。睾丸旁、外阴阴道的和子宫预后良好，对化疗高度敏感。

睾丸旁

    睾丸旁肿块应该行经腹股沟睾丸切除术，完全切除内环以上精索。经阴囊活检以后需要阴囊切除或放疗。如果经腹股沟活检或切除，阴囊皮肤不需要切除除非与皮肤固定。如果内环切缘阳性，需要更高切除。一旦睾丸旁横纹肌肉瘤诊断成立，大于10岁的儿童需要一侧后腹膜淋巴结清扫。小于10岁的儿童需要随访CT薄层扫描评估淋巴结状态，阳性需要放疗。

阴道

    阴道横纹肌肉瘤表现为阴道分泌物、出血或葡萄状肿块突出。阴道镜和病变活检可以作出诊断，偶尔肿块有柄蒂一期切除很容易。IRS之前，手术包括前盆腔切除术，存活率高但有严重并发症，如今大多数病人活检后化疗，需要小手术或不需手术介入。某些情况，需要做部分阴道切除或袖状切除，极少病人疾病顽固或者复发需要阴道切除/子宫切除术。几乎所有病人膀胱可以保存，阴道肿瘤大多数发源于阴道前壁，往往侵犯膀胱阴道膈或临近膀胱壁，首先活检阴道镜随访和反复活检通常证实化疗敏感，不需要进一步切除，局部淋巴结转移极少见，不需要淋巴结评估。

    某些大龄患者最常见肿瘤侵犯子宫颈和子宫，需要子宫切除。阴道肿瘤顽固或复发可以做局部阴道壁切除或袖状切除。

肢体

    来源于肢体的横纹肌肉瘤约占患者的20％，腺泡样病理预后差在这些部位较常见，肢体病变活检应该考虑需要再手术和大范围切除。活检优先采用纵切口。

    小的病变一期切除及前哨淋巴结评估。在这个部位一期手术切除起了一个重要作用，可能的化手术兆点做到局部扩大切除切缘阴性，保肢手术是一个原则，极少病人需要截肢。

    因为体格检查和CT扫描某些情况下不可信，假阴性率较高，局部淋巴结需要做前哨淋巴结图谱评估，肢体腺泡样横纹肌肉瘤需要化疗后放疗, 扩大手术切除做到切缘阴性能够提供好的预后，但是切缘多大并不知道，现在看来至少在横纹肌肉瘤，切缘阴性（不管范围）要比获得周围2cm组织重要，巨大肿瘤治疗最好新辅助化疗后二次手术减少切除范围，前哨淋巴结是区域淋巴结的第一个淋巴结，与区域淋巴结状况相关，前哨淋巴结图谱阳性引导区域淋巴结放疗，前哨淋巴结图谱对肢体及躯干病变最有帮助，延迟二次手术保证完全缓解或确定选择病人需要进一步切除