治疗内脏器官疼痛的新药物靶点

治疗内脏器官疼痛的新药物靶点

一种经批准的治疗慢性便秘的药物也可以减轻与该病症相关的疼痛。米国托马斯杰斐逊大学（宾

夕法尼亚州）药理学、生理学和癌症生物学主席 Scott Waldman 医学博士的新研究表明，该药物

的两种作用可以在生物学上分开——这一发现可能提供精确靶向便秘以外的内脏疼痛综合征的方

法。

目前已知的情况是，一种称为 GUCY2C 的受体分子存在于肠壁中，可调节水和盐的平衡，从而调

节大便的松软度。称为利那洛肽（Linaclotide）的便秘药作用于该受体以增加水分分泌。然而，

这种药物的镇痛作用似乎并不是缓解便秘的简单结果，关于它是如何起作用的有很多假设。

Waldman 博士和他的学生 Joshua Barton 试图探索这种药物如何产生镇痛作用。该研究发表在《

临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation, JCI）上，重点关注一种新发现的称为

“神经荚”(neuropods) 的肠细胞类型中的 GUCY2C 受体，这种细胞可以感知刺激并与向大脑发

送疼痛信息的神经元密切交流。

该团队与共同指导该研究的神经科学家 Manuel Covarrubias 医学博士合作。

研究人员使用分子工具从小鼠的神经荚中删除了 GUCY2C 受体，但没有从其他肠道细胞中删除。

改变后的动物经历了自发的内脏疼痛，利那洛肽药物无法缓解这种疼痛；同时水分泌不受影响。

Waldman 博士指出，这一发现意味着神经荚受体正在调节肠道中的感觉张力，并且它们介导药物

对疼痛的影响。

研究者表示，最令人惊讶的是，这种划分是如此鲜明。众所周知，生物功能具有冗余性，而探索

性科学研究通常不会产生如此明确的结果——在这种情况下，分离两个看似相连的功能，缓解疼

痛和分泌水分。

Waldman 博士设想了直接针对神经荚细胞的疗法。他指出：我们或许能够避免其他内脏疼痛情况

下的主要副作用——腹泻。例如伴有腹泻或子宫内膜异位症的肠易激综合症。神经荚对内脏痛的

调节可能代表了“最终的共同途径”。

附原研究概要：

内脏痛 (VP) 是一个全球性问题，病因复杂，治疗选择有限。鸟苷酸环化酶 C (GUCY2C) 是一种

产生环 GMP (cGMP) 的肠道受体，可调节腔内液体分泌，已成为 VP 的治疗靶点。事实上，米国

FDA 批准的 GUCY2C 激动剂可改善慢性便秘综合征患者的 VP，但镇痛机制仍不清楚。

在这里，该研究团队发现肠道 GUCY2C 在神经荚细胞中选择性富集，神经荚细胞是一种肠内分泌

细胞，与小鼠和人类的粘膜下神经元形成突触。GUCY2C(hi, 上标) 神经荚细胞与共培养的背根神

经节神经元和诱导的过度兴奋性相关，降低了流变性酶，增加了由此产生的诱发动作电位的数量

。

相反，GUCY2C 激动剂利那洛肽消除了由 GUCY2C 充足（而非 GUCY2C 缺陷）神经足细胞产生的神

经元过度兴奋，这种作用独立于大量上皮细胞或细胞外 cGMP。肠道 GUCY2C 的基因消除放大了 

VP 中的伤害性信号，这与化学诱导的 VP 相当，但对利那洛肽无效。重要的是，选择性地消除神

经荚细胞中的 GUCY2C 也增加了痛觉信号和利那洛肽难治性的 VP。

在 VP 患者中 GUCY2C 激素缺失的背景下，这些观察结果表明，神经荚 GUCY2C 信号在这些疼痛

综合征的病理生理学和治疗中具有特定的作用。