PPI治疗风险源起用药不规范

      质子泵抑制剂（PPI）为苯并咪唑类衍生物，主要用于治疗酸相关性疾病，它通过特异性地作用于胃黏膜表面的壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP 酶（即“质子泵”）活性，从而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于过度使用引发的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。

治疗消化系统相关疾病 一线地位毋庸置疑

       PPI 的问世为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式进步。它起源于上世纪80 年代，1988 年在瑞士上市。该类药具有高选择性，可阻断胃酸形成的最终步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌，都可有效抑制。其抑酸作用彻底，作用强而持久，对消化性溃疡等酸相关性疾病治疗的疗程短，疗效好。

       近年来，新型PPI 在国内陆续上市，主要有雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。与原有PPI 相比，新药抑制胃酸分泌的作用更强、更快、更持久，现已广泛应用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃- 食管反流病、上消化道出血、卓- 艾综合征等，并已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一线药物。

两大严重不良反应 不可小视

       尽管如此，PPI 所带来的一些不良反应也不容忽视。常见的不良反应有胃肠道症状、肝肾毒性、神经系统症状、内分泌紊乱、皮肤过敏、视觉障碍等。以下对两种PPI 所导致的严重不良反应进行介绍。

胃肠道癌变趋势

       胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈关系，当胃内酸度降低时，可以促进G 细胞分泌胃泌素，胃泌素控制着胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用。它一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺。任何抑酸剂或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高。

       有研究发现，长期应用PPI患者的胃泌素水平可较未服用PPI 者升高2~6 倍，进而会增加胃息肉以及结直肠癌发生的风险。

其他细菌相关感染

       肺部感染  人类的免疫系统主要分为特异性免疫和非特异性免疫两个方面。由于胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护屏障。

       PPI 作为一类强效抑酸剂，可以显著降低胃内氢离子的浓度，提高胃内的pH 值，造成胃内酸性环境的明显改变并破坏这一保护机制，从而增加感染的风险。pH 升高造成胃内细菌过度生长，带菌的胃液反流会继发性地造成咽部细菌定植，同时喉部和肺内腺体表面的H+-K+-ATP 酶被PPI 抑制， 降低呼吸道局部的非特异性免疫力，最终增加肺部感染风险。

       难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻  难辨梭状芽孢杆菌（CD）是一种广泛存在于自然界的革兰阳性粗大杆菌。由该菌感染所引起的腹泻，即难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD），是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性坏死性炎症，因其可在受累的结肠黏膜表面形成一层伪膜，故又称为“伪膜性肠炎”。主要表现为突发性腹泻、腹痛和发热，严重时出现水电解质紊乱、低蛋白血症、中毒性休克甚至危及生命。近年来，CDAD 的发病率在全球范围内有日益增高的趋势。目前认为，发生CDAD 的危险因素主要包括：抗生素的使用、老龄化、长期住院、免疫抑制、严重的基础疾病等。

       近年来，许多相关的国内外医学文献也表明PPI 的使用与难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻存在一定的相关性。波士顿的Novack 教授在2004~2008 年间对101 796 例患者进行了一项前瞻性研究，将这些患者分为非抑酸组、H2 受体拮抗剂组、合理使用PPI 组以及过量使用PPI组。结果发现，非抑酸组的难辨梭状芽孢杆菌感染率为0.3%，H2 受体拮抗剂组的感染率为0.6%，合理使用PPI 组的感染率为0.9%， 而过量使用PPI 组的感染率高达1.4%（图1）。校正对患者的年龄、合并疾病、抗生素的使用等情况后，这种剂量-效应关系仍然存在。由此进一步表明，抑酸剂的使用程度与频率和难辨梭状芽孢杆菌感染的风险呈正相关。

       2012 年2 月， 美国食品药物监督管理局（FDA）发布声明称，PPI 的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的风险，并建议如果服用PPI 的患者存在腹泻并且无好转，应考虑诊断为CDAD。PPI 的使用可能成为CDAD 的一大危险因素，这一警示无疑给临床用药带来了新的问题与挑战。因此，如何规范和合理应用PPI 是目前需要密切关注的课题。

风险源起用药不规范

       随着城市生活节奏的加快，我国消化系统疾病的发生率呈逐年递增趋势，治疗用药在结构上也有了很大改变。据统计，PPI 在医院消化系统用药约占75.5％的份额，已基本接近西方发达国家的水平。由此可见，PPI 在消化系统疾病用药中占据了重要地位，并有逐年扩大的趋势。

       曾有学者在2006~2008 年期间，对国内某三甲医院进行过一项PPI 使用情况的调查分析，通过比较用药频度（DDDs）[DDDs＝ 某药品的年消耗率／ 该药的限定剂量（DDD）] 和日用药金额（DDDc）[DDDc=某药的年销售总金额/ 该药的DDDs] 分析3 年来该院PPI 的使用情况。结果发现，该院2006 年、2007 年、2008 年抗酸药及抗消化性溃疡药年销售金额分别为64.94 万元、100.23 万元、101.76 万元，PPI 年销售金额分别为59.8l 万元、95.72 万元、92.77 万元，分别占抗酸及抗消化性溃疡药年销售金额的92.10％、95.49％、91.17％；外科PPI 年销售金额分别为5.08 万、14.10 万元、19.30万元， 分别占PPI 年销售金额的8.50 ％、14.73％、20.81％。结果表明，PPI 的总体用药频度呈上升趋势，并且在外科领域使用量增长迅速，但这与我国消化性溃疡患病率逐年下降情况并不相符，说明目前普遍存在PPI 过度使用的现象。

超适应证给药

       美国医生每年开具约1.134 亿份PPI 处方，有数据表明，其中符合PPI 适应证的不足1 亿份。PPI 使用量之所以如此之大，主要是因为有约1/4 患者自称有消化不良症状，而PPI 可有效缓解这些症状，且短期内一般不会发生严重不良反应。美国旧金山公共卫生部的Katz 教授表示，PPI 引起的不良后果均较少见，但必须在用药前对其风险、病情严重程度以及副作用强度进行权衡。

超疗程用药

       迄今为止，全球接受PPI治疗的患者中有25％ ~70％并不具备PPI 的适应证，也不断有研究证实，PPI 被超疗程应用。曼彻斯特皇家医院Soran 博士对138例患者进行的一项为期4 个月的前瞻性研究。结果发现，有64%（88/138）的难辨梭状芽孢杆菌感染者在治疗期间使用过PPI，其中使用PPI 超过4 周者占90%，超过6 个月者占50%，超过12 个月者占35%。而在这些感染者中，符合PPI 使用指征者仅为38.6%。

       针对PPI 过度使用的问题，专家认为，严格遵循PPI 的使用指南，减少不必要的PPI使用，应是减少难辨梭状芽孢杆菌感染的策略之一。PPI 一般适用于以下几种情况：（1）胃溃疡和十二指肠溃疡的短期治疗；（2）与抗生素协同治疗根除幽门螺杆菌；（3）伴有严重症状的胃食管反流病；（4）内镜下确诊的食管溃疡或糜烂以及伴有狭窄的食管炎；（5）非静脉曲张性上消化道出血；（6）预防和治疗非甾体抗炎药（NSAID）相关性溃疡；（7）卓- 艾综合征；（8）其他成人消化不良的基础治疗等。