服用他汀出现不良反应,如何应对?
2020年04月23日 8114人阅读
调脂药物尤其是他汀类药物,由于能够安全、有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,阻止脂质浸润沉积血管壁以及稳定斑块等,因而在临床广泛应用。他汀的不良反应风险,特别是肝脏和肌肉副作用,使很多患者甚至谈他汀色变,不愿或不敢服药,治疗依从性低,没有发挥出他汀强大的有益效应。
一
肝脏毒性
他汀类药物在使用过程中可能会出现肝脏毒性,呈剂量依赖性,绝大多数转氨酶升高<3 ULN,多见于开始治疗/增大剂量的前3个月内,一过性增高较为常见。
该副作用绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高,与肝功能衰竭无明确关系。肝功能衰竭与特异体质有关。有报道称,他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击。
发生机制及相关危险因素
他汀致肝酶升高的机制仍不明确,可能是因为该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏,也可能与以下一些机制有关,包括肝细胞内胆固醇水平下降导致继发性药物效应、合并脂肪肝、同时使用可能导致肝酶升高的药物、大量饮酒等。
剂量较大或增加他汀剂量、存在肝炎史、既往转氨酶水平升高、合用CYP450抑制剂、合用具有肝毒性的药物等,都是他汀治疗相关肝脏毒性的危险因素。
他汀治疗后肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示,这些患者能从他汀治疗中获益,同时未增加不良事件风险。因此,基于上述证据,这些人群无需停用他汀。
处理策略
对于无症状性肝酶增高者,若轻度增加,则无需停药。若丙氨酸转氨酶(AST)或天冬氨酸转氨酶(ALT)超过3倍正常上限值,应暂停给药,且每周复查肝功能,直至恢复正常。
出现肝功能不全征象者,不管转氨酶高低及其成因,均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据,如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或转氨酶升高>10倍,则认为出现了他汀类药物的肝毒性,需停药。停药以后ALT一般在2~3个月内可恢复到基础水平。
其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病,可继续使用他汀。
2012年FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求,但这一改变只是简化了检测要求,并不代表对肝脏安全性的警惕性降低。我国在他汀类药物说明书中明确建议,治疗前和治疗过程中根据临床情况分别进行肝酶检测,监测肝功能指标。
二
肌肉毒性
肌肉毒性是他汀类药物的常见不良反应,包括肌病、肌痛、肌炎、肌溶解。
图1. 他汀诱发肌病的机制。
他汀相关肌病的易患因素
• 高龄(尤其>80岁)患者,女性多见。• 体型瘦小、虚弱者。• 多系统疾病,如慢性肾功能不全,尤以糖尿病性肾功能不全多见。• 多种药物合用,包括与其他降脂药物联合治疗,尤其是吉非贝齐。• 特殊状态,如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。• 合用特殊药物或饮食,如大量西柚汁、酗酒。• 与抑制CYP3A4酶活性的药物合用:经过肝脏CYP450酶系代谢的他汀合用CYP450抑制剂,可能增加肌病发生风险。• 剂量:大剂量他汀较小剂量导致肌酸激酶严重升高的风险明显增加。• 特殊人群:甲状腺功能减退、曾有肌酸激酶升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史,以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。• 遗传因素:有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性、细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等,造成个体易患他汀相关肌病的差异。
图2. 肌病不良反应临床处理流程。
他汀相关肌病不良反应的临床处理流程如上图所示。如果发生或高度怀疑肌炎,应立即停止他汀治疗。一旦患者发生横纹肌溶解,应停止他汀类药物治疗,必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复,应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。
三
糖尿病风险
他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加。既往荟萃分析显示,平均4年的随访过程中,他汀治疗组较安慰剂组新发糖尿病相对风险增加9%。
如果考虑他汀治疗对预防卒中和冠脉血运重建的作用,他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险=9:1,即他汀对心血管的获益远大于新增糖尿病风险。
心血管风险高危患者:相比于心血管获益,他汀增加新发糖尿病的风险很小,因而无需改变现行的他汀类药物治疗。
心血管风险低危患者:采用他汀类药物治疗时需警惕上述风险,对策是定期监测患者血糖,尤其是老年患者,不宜采用大剂量他汀治疗。
四
药物相互作用
多数药物是通过细胞色素P450、3A4代谢,药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物的特征改变,血浆药物浓度升高,不良反应增加。因此,使用经CYP450、3A4代谢的他汀时,应注意药物相互作用。
表1. 经CYP450、3A4代谢的常见药物
表2. 与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂
五
不良反应处理策略
对于他汀治疗过程中出现的不良反应,除停药外还可以采取哪些措施?
• 减量与间断应用A to Z研究及TNT研究证实,他汀类不良事件的发生率与剂量成正相关。但小剂量他汀是否有效?纳入8214例中度高脂血症患者的MEGA研究显示,服用10 mg~20 mg普伐他汀可以使冠心病风险降低约30%。
• 他汀类药物之间转换应用不同代谢途径的他汀类药物转换应用,可减少药物聚集、药物相互作用,降低不良反应发生率。
• 替换应用非他汀降脂药物非他汀类药物可以考虑烟酸、血脂康、依折麦布、ω-3脂肪酸等。
• 联合应用小剂量他汀与其他降脂药物小剂量他汀联合另外一种降脂药物,可以维持血脂达标水平,降低不良反应与事件,临床上可供选择的联合治疗模式如下图所示。
图3. 常见联合治疗模式。
• 联合应用保护性药物
辅酶Q10与他汀类药物联合应用,可进一步降低LDL-C,提高HDL-C,促进心肌新陈代谢,降低他汀类药物导致肝损伤及肌肉损伤的发生率。
来源
刘俊明. 调脂药物不良反应处理对策. 长城会2019.