回顾左甲状腺素70年,展望甲减管理未来

2022年04月28日 6882人阅读 返回文章列表

原创 洪天配 甲状腺书院 2022-04-25 12:00


引  言

自人类首次认识甲状腺功能减退症(简称甲减)至今,已历经了170余年的时间,而左甲状腺素(LT4)治疗甲减也经过了70年历程。在近期的默克论坛上,来自北京大学第三医院内分泌科洪天配教授与各位同道一起回顾LT4治疗甲减70年历程,并就以下四个甲减临床管理的热点话题进行了深度解读。


回顾过去:左甲状腺素治疗甲减70年历程1

洪天配教授指出,1850年Curling首次报道了2例生长发育迟缓患儿的尸检报告中存在甲状腺缺失,这是人类首次认识到了甲状腺对健康具有重要影响。此后,Fagge、Gull、Kocher等学者陆续报道了甲减相关的临床表现,让人们逐渐深入地认识到了甲状腺与甲减之间的因果关系。1949年LT4研制成功,其克服了甲状腺素(T4)肠道吸收差的难题,在欧美国家上市后就很快得到广泛应用。自2012年起,LT4单药治疗已成为国内外指南推荐的甲减替代治疗的标准方案。


LT4刚上市时并不需要国家药监部门的监管,此后全球对于LT4片剂中LT4含量标准逐渐开始进行监管,经过了执行宽松的质量标准(90.0%-110.0%)到质量标准趋于严格(90%-105%)的监管过程(图1),2013年中国将LT4质量标准提高至95%-105%。2019年,优甲乐通过配方改良,实现了将有效成分含量提高至95%-105%,符合我国严格质量标准,可让更多甲减患者实现精确、稳定治疗,让更多的甲减患者从中获益。


图1. 左甲状腺素片剂质量监管标准的演变  


展望未来:聚焦甲减管理热点话题2
SCH与CVD有关吗?


大量研究表明,亚临床甲状腺功能减退症(SCH)与 心血管疾病(CVD)之间存在显著的相关性,但SCH究竟会对CVD造成哪些影响呢?洪天配教授指出:


  对心血管危险因素的影响:与甲状腺功能正常的对照组相比,无论是促甲状腺激素(TSH)< 10 mIU/L的SCH还是TSH ≥10 mIU/L的SCH,均可见总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高等血脂异常,还可出现颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加。此外,在SCH人群中,高血压和胰岛素抵抗的发生风险增加。


  对冠心病风险的影响:按年龄分层,在中青年(<65岁)人群中,SCH与冠心病风险增加相关的证据较为充分;在老年人(≥65岁)中,有心血管疾病史或高危因素、TSH ≥10 mIU/L的SCH亚组,可能增加冠心病风险。按TSH分层,在甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阴性的SCH患者中,冠心病发生风险随着TSH水平升高而增加(趋势性检验,P = 0.002)(图2)。


图2.不同TSH水平的SCH对冠心病风险的影响


  对心力衰竭风险的影响:按年龄分层,无论中青年或老年人群,均有证据显示,与对照组相比,SCH人群心力衰竭发生风险增加;按TSH分层,TSH ≥10 mIU/L的SCH亚组心力衰竭发生风险增加。此外,在确诊的心力衰竭患者中,SCH与心血管死亡或心力衰竭住院风险增加相关,提示甲状腺功能或可作为预测心力衰竭预后的指标。


  对心血管死亡或全因死亡风险的影响:按年龄分层,在中青年人群中,有充分证据显示,SCH与死亡风险增加相关;在老年人群中,未观察到SCH与死亡风险增加相关,仅个别研究发现高危亚组患者的死亡风险增加(图3)。


图3. 不同年龄组中SCH与心血管死亡或全因死亡的关系



SCH是否应考虑LT4治疗?


对于SCH是否应该进行干预这个问题,40年来一直争议不断。洪天配教授指出,现有证据显示:


✦  对于中青年SCH人群:已有研究显示,在中青年SCH人群中,LT4治疗能改善心功能并降低心血管事件风险。荟萃分析显示,LT4治疗在中青年SCH人群中还可降低全因死亡风险(图4)。


图4.LT4治疗对不同年龄SCH人群全因死亡风险的影响


✦  对于老年SCH人群:在老年SCH人群中,大多数现有的研究未观察到LT4能够改善心功能、降低心血管事件风险;仅有个别研究观察到,在慢性心力衰竭合并SCH患者中,LT4可改善心功能。此外,未观察到LT4能够降低全因死亡风险。


✦  对血脂的影响:现有证据显示,LT4可降低SCH患者的总胆固醇和LDL-C水平,还可能降低甘油三酯水平,但对于高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的影响目前尚存在不一致甚至相互矛盾的研究结果。


✦  对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响现有证据表明,在中青年SCH人群中,LT4能够降低CIMT,提示其可减缓或防止动脉粥样硬化进展。


✦  对甲减相关症状的影响:在SCH人群中,LT4对甲减相关症状影响的研究数据较为有限,且研究结果存在矛盾。


✦  对生活质量的影响:LT4对SCH生活质量影响的研究证据有限,结果也存在矛盾。尽管如此,现有的生活质量评分工具可能不足以敏感地检出LT4对老年SCH患者生活质量的轻微影响。


因此,目前国内外指南及核心综述对LT4治疗SCH的推荐意见如下:对于TSH <10 mIU/L的SCH患者,应根据患者的不同临床特征或特殊需求,结合患者的年龄做出个体化治疗决策;对于TSH ≥10 mIU/L的SCH患者,建议给予LT4治疗(图5)


图5.目前国内外指南及核心综述关于SCH接受LT4治疗的相关推荐意见



是否考虑LT4/LT3联合治疗甲减?


在TSH已控制在正常范围内的甲减患者中,仍有5%~12%的患者存在类似甲减的症状,其中最常见的症状是疲劳、嗜睡、体重控制困难、记忆力降低。那么对于此类患者是否需要考虑LT4/LT3联合治疗呢?洪天配教授指出,汇总现有的研究数据,与LT4单药替代治疗相比,LT4/LT3联合治疗是否存在额外获益在不同的研究中结果相互矛盾,主要原因是现有LT4/LT3联合治疗与LT4单药治疗头对头比较的随机对照试验(RCT)存在许多设计方面的问题,其中包括受试者人群、样本量、干预方案、随访时间、研究终点等方面。因此,2021年美国、欧洲和英国三大甲状腺学会联合发表专家共识指出,未来设计LT4/LT3联合治疗的RCT研究应注意入组标准、干预方案、终点设计等三个方面(图6)。


图6.专家共识关于未来设计LT4/LT3联合治疗的RCT研究的相关注意事项



长期LT4治疗对临床甲减或SCH患者骨代谢的影响?


目前有关临床甲减或SCH对骨密度影响的研究较少,研究结论也不确定。临床甲减与SCH对骨折风险的影响似乎存在一定的差异,临床甲减患者骨折风险增加,而SCH与骨折风险则未见相关性。那么长期LT4治疗对临床甲减或SCH患者骨密度及骨折风险会造成哪些影响呢?洪天配教授指出:


✦  LT4对骨密度的影响:在临床甲减患者中,目前缺乏高质量的RCT研究,结论尚无法确定,但LT4可能加速骨转换率。在SCH患者中,近期的研究提示LT4不影响患者的骨密度。


✦  LT4对骨折风险的影响:目前缺乏高质量的RCT研究,结论尚无法确定。然而,LT4替代治疗不足或过量,均可能增加骨折风险(图7)。

图7.甲减患者长期LT4治疗对骨折风险的影响


小  结

通过洪天配教授的精彩讲解,我们可以了解到LT4经过70年的漫长发展历程,LT4已成为指南推荐的甲减替代治疗的标准方案,国家药监局对LT4片剂的质量监管标准也趋于严格,规定了有效成分LT4含量应达到95%-105%。此外,关于现阶段甲减临床管理的一些热点话题,洪天配教授通过汇总现有的研究证据做了针对性的解答。虽然目前还存在一些尚未解决的问题,但相信在不久的将来会得到较为明确的答案。



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