腹膜后脂肪肉瘤治疗最新心得

治疗方法：
1.手术:
手术是目前公认的腹膜后脂肪肉瘤最主要的治疗方法。根治性切除术为同侧腹膜后脂肪全切术，为此往往需要联合脏器切除，甚至重要血管需切除后重建，以达到R0/R1切除，降低局部复发风险。然而，即使临床意义上的根治切除仍然难以避免肿瘤的转移和复发，多次复发的肿瘤手术难度大，常难以再根治。

2.化/放疗
尚无循证医学证据证实腹膜后脂肪肉瘤对放疗敏感。对于不能切除或转移性WDLS和DDLS的患者，标准治疗包括化疗，通常在一线使用蒽环类药物，可与异环磷酰胺联合使用。

3.靶向治疗
CSCO指南推荐哌柏西利作为腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤的二线治疗。CDK4扩增发生于超过90%的腹膜后WDL/DDL，是脂肪肉瘤中常见的扩增基因之一。CDK4编码的蛋白，可磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（pRB），使其与pRB-E2F复合物分离。分离后的E2F与DNA结合，上调基因转录，促进细胞从G1进入S期。Lee等人。对48例腹内脂肪肉瘤（96%腹膜后，31WDL/17DD）完全切除的患者进行实时PCR检测[9]。术后局部复发的WDL患者CDK4扩增水平显著增高（P=0.041）。这些发现为使用CDK4拮抗剂治疗脂肪肉瘤提供了理论基础。

目前CDK抑制剂在腹膜后脂肪肉瘤中的临床试验共4项，其中两项使用帕柏西利，一项使用riboliclib,还有一项泛CDK抑制剂flavopiridol联合阿霉素。其中样本量最大的研究包括15名腹膜后WDL患者。12周无进展生存率（PFS）为57.2%，并有一例达到完全缓解（CR）。

4.免疫治疗
美国MD.Anderson癌症中心2018年开展了一项新辅助免疫治疗的II期随机单中心的临床研究，旨在对比单药Nivolumab以及Nivolumab联合伊匹木单抗联合手术治疗去分化脂肪肉瘤患者中的疗效和安全性；同时收集了术前后的组织标本，血标本以及粪便进行基因组、免疫组及微生物组的探索性研究。期待这一研究结果为我们揭示免疫治疗在脂肪肉瘤中的效果。

5.临床试验
目前认为高分化/去分化脂肪肉瘤中可能的驱动基因如下表所示，主为MDM2，CDK4，HMGA2，FRS2(MAPK/ERK及PISK/AKT/mTOR通路),DDR2（PI3K/AKT/mTOR通路），PPAP-γ，YEATS4（P14/P21/MDM2），以及FGFR3（PI2K/AKT/mTOR，RAS），RB，CEPA等基因和通路的变异。下表列出了已经发现的基因变异类型及针对性靶向治疗药物选择和正在开展的临床试验。

总结与展望未来：

    腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤从发病率来看属于罕见恶性肿瘤，目前影像学和病理学诊断已经较为成熟，但临床治疗手段除可手术的早期肿瘤外较为欠缺。鉴于其特殊的基因组学变异，如CDK4扩增发生率较高，因此CDK4/6抑制剂可能是有效的靶向药，且已有少数临床前及小样本II期临床研究显示出一定的有效性，但仍需要相对大样本的研究证实，同时探索性的分子标志物的筛选来进一步提高疗效是未来发展的方向。另外，腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤其他通路变异的靶点上如RET及FGFR等发现新的针对性的靶向药物或精准治疗模式是新的有潜力的发展方向。

编者：复旦大学附属肿瘤医院分院  骨软组织肿瘤综合治疗中心  主治医师  屈国伦