术后甲状旁腺功能减退内科治疗

2017-02-08 关海霞 甲状腺书院吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

本文转载自中国实用外科杂志 2014 年 4 月第 34 卷第 4 期 P317~P320

术后甲状旁腺功能减退（简称甲旁减）是与外科关系最为密切的甲状旁腺功能异常性疾病，以血钙和甲状旁腺素（PTH）降低为特征性改变。永久性甲旁减需要长期内科治疗。传统的治疗方法主要是应用钙剂和维生素 D 制剂。随着 PTH 类药物的研发问世，未来有望实现对术后甲旁减的 PTH 替代治疗。

关键词：甲状旁腺功能减退；甲状旁腺素；PTH(1-34)；PTH(1-84)

甲状旁腺功能减退（hypoparathyroidism，HPT）是指甲状旁腺素（PTH）分泌减少或功能障碍的一种临床综合征。术后 HPT 是与外科关系最为密切的甲状旁腺功能异常性疾病，通常见于甲状旁腺手术或甲状腺手术后，属于继发性 HPT［1-3］。

根据手术对甲状旁腺的影响不同，术后 HPT 可以是暂时性的，也可能是永久性病变，后者在多数研究中被定义为 HPT 持续至术后 6 个月以上［1］。与其他病因（如特发性 HPT、新生儿 HPT 和假性 HPT 等）导致的 HPT 相同，术后 HPT 以血钙和 PTH 降低为特征性改变，并可伴有血磷和尿钙升高、1，25（OH）2-D3 降低，临床上可表现出低血钙相关的神经肌肉应激性增加、神经系统异常、外胚层组织营养变性、骨骼改变、胃肠道征象、心血管异常或转移性钙化等症状和体征，病人的生活质量降低。

迄今为止，术后 HPT 治疗仍然难度较大，原因在于缺乏直接针对病因的有效治疗手段，而仅能就 HPT 带来的钙磷代谢异常作对症处理。内科治疗是术后 HPT 治疗的重要手段。治疗的主要目标是控制症状，包括中止手足搐搦发作，维持血清钙正常低限或接近正常，维持血磷正常，24 h 尿钙不超过 300 mg，钙磷乘积＜55，避免治疗的副反应［4］。传统的治疗方法主要是应用钙剂和维生素 D 制剂。

值得关注的是，随着 PTH 类药物的研发问世，未来有望实现对术后 HPT 的 PTH 替代治疗。

术后 HPT 的传统治疗

钙剂

血钙降低是术后 HPT 所致 PTH 缺乏的直接效应反映。因此，补充钙剂是术后 HPT 最常用的治疗措施。钙剂的给药途径包括经静脉和口服。

是否采用静脉补钙取决于低钙相关症状的严重程度和血钙水平［1，4］。血钙明显降低但无明显症状的病人，静脉补钙并非必需。当发生手足搐搦、喉痉挛、哮喘、心功能衰竭、惊厥或癫痫样大发作时，即便血钙水平仅仅轻度降低，也有静脉补钙的适应证。此种情况下，可静脉注射 10% 葡萄糖酸钙 10～20 mL（含元素钙 93～186 mg），注射速度宜缓慢，必要时 4～6h 后重复注射，每日酌情 1～3 次不等；症状顽固者可予 10% 葡萄糖酸钙 100 mL（含元素钙930 mg）稀释于 500～1000 mL 液体静点，速度以每小时输入 1～3mg/kg 元素钙、升高血钙 0.50～0.75 mmol/L 为宜，直至症状改善，使血清游离钙水平稳定于 1.0 mmol/L。

静脉补钙期间，对血清钙水平应严密监测以调整补钙剂量，初期可每 1～2 h 测定血钙，病人症状缓解后可每 4～6 h 复查。治疗期间如出现症状反复，往往提示应增加静脉补钙量，具体增加幅度还需结合症状反复时的同步血清钙测定结果。静脉补钙治疗通常需持续 24～48 h，甚至更久。随着口服补钙治疗的调整，静脉补钙可逐渐减量至停用。

术后 HPT 的长期补钙治疗应使用口服钙剂。补充剂量以元素钙计算，可由 500～1000 mg 每日 3 次起始。之后根据有无症状、是否达到目标血钙，调整剂量。

常用的口服钙制剂中，元素钙含量各不相同，最高的为碳酸钙，含元素钙 40%（1 g 元素钙=11 g 葡萄糖酸钙或 7.7 g 乳酸钙或 4.8 g 枸橼酸钙或 3.7 g 氯化钙或 2.5 g 碳酸钙）。胃酸缺乏或正接受质子泵抑制剂治疗的病人，对碳酸钙的吸收欠佳，更适合使用枸橼酸钙。

维生素 D 制剂

维生素 D 制剂仍然是 HPT 的主要治疗药物。目前有多种维生素 D 制剂，包括麦角钙化醇（VD2）、胆钙化醇（VD3）、双氢速甾醇、阿法骨化醇［1α（OH）-D3］和骨化三醇［1，25（OH）2-D3］（见表1）［1，4-5］。具体应用时应考虑不同维生素 D 制剂的药代动力学、生物学效能、起效速度、发生维生素 D 中毒后的停药逆转时间和性价比等多个因素。

人体内有生物学活性的维生素 D 形式是 1，25（OH）2-D3，它通过促进肠道对钙的吸收和增加骨吸收等机制，维持血钙平衡［5］。但是在 HPT 病人中，肾 1α 羟化作用减弱，维生素 D（D2 和 D3）转化为活性维生素 D的过程存在障碍。因此，术后 HPT 病人选择 1，25（OH）2-D3 理论上最为合适，加之这种维生素 D 制剂起效时间短，停药后作用消失快，既有利于快速恢复血钙平衡，也便于维生素 D 中毒的纠正。

维生素 D 中毒主要表现为血钙和尿钙升高，血磷增加。血清钙升高可引起胃肠道症状如便秘、消化不良、恶心或呕吐等，还可带来乏力、软组织钙化或肾脏损伤，如有发生应调整维生素 D 和钙剂的应用剂量。

尿钙升高源于肾脏滤过钙增加而重吸收钙减少，即使血钙正常也可能出现高尿钙。噻嗪类利尿剂可用于预防或减少尿钙升高，当 24 h 尿钙>300 mg 时，就应开始噻嗪类利尿剂联合低盐饮食治疗。维生素 D也促进肠道对磷的吸收，尤其在低血钙情况下。因此在维生素 D 治疗期间，如钙磷乘积>55 或血磷升高，应同时关注血钙水平，斟酌钙剂和维生素 D 的剂量，给予低磷饮食并加用磷酸盐结合剂。

传统治疗的局限性

对于永久性的术后 HPT 病人，通过传统的钙剂和维生素 D 制剂长期、稳定地维持目标血钙并不容易。病人对钙和维生素 D 的需要量存在较大的个体差异，即便是同一个病人，不同时期也可能有较大的差异，剂量难以滴定。治疗往往需要大剂量的用药，有发生高血钙、高尿钙和异位软组织钙化的风险。而且，许多病人反映生活质量下降，常常有认知功能障碍［6］。

术后 HPT 内科治疗的新希望——PTH

PTH 替代治疗 HPT 的合理性

对于内分泌腺体功能减退性疾病，替代治疗是最符合病理生理机制的对因治疗。目前对于多数内分泌腺体功能减退，均有相应的替代治疗药物，如甲状腺激素之于甲状腺功能减退、生长激素之于垂体性侏儒、糖皮质激素之于肾上腺皮质功能减退。HPT 时缺乏 PTH，替代 PTH 疗法应是最理想的治疗方法。

研究中的 PTH 替代治疗药物

目前正在进行 HPT 治疗临床研究的PTH药物主要有两种——特立帕肽［人 PTH（1-34）］和重组人全长 PTH［PTH（1-84）］。

特立帕肽［人 PTH（1-34）］是合成的多肽激素，为人 PTH 的 1-34 氨基酸片段，该片段是 PTH 具有生物活性的 N-末端区域，已于 2002 年被 FDA 批准用于治疗男性和绝经期女性的具有高度骨折风险的骨质疏松症。

1996 年，在一项小样本（n=10）、持续 20 周的随机交叉研究中，首次对 PTH（1-34）治疗 HPT 的效果进行了评估［7］。结果显示：在补充钙剂的基础上，每日 1 次 PTH（1-34）皮下注射能够使病人血钙恢复正常，并且尿钙水平低于骨化三醇治疗者；注射后 12 h，PTH（1-34）的作用减弱。随后，研究者观察到 PTH（1-34）每日 2 次给药与每日 1 次给药相比，在 28 周的研究期内，每日两次组血钙波动较小，全天所需剂量较低［8］。

PTH（1-34）每日 2 次的长期治疗结果发表于 2003 年，来自于一项 3 年期、随机、开放标签、与骨化三醇比较的随机研究（n=27，包括有术后 HPT 病人）［9］。研究中，每日摄入 2 g 元素钙情况下，以维持正常或略低于正常血钙为目标，调整 PTH（1-34）或骨化三醇的用量。

尿钙水平在 PTH（1-34）治疗组正常，而骨化三醇治疗组持续高于正常。血磷水平在两组均超出正常上限，且无组间差异。PTH（1-34）治疗组尽管骨转化标记物水平增高，但骨密度无明显变化，而骨化三醇治疗组骨密度逐渐增高。两种治疗的副反应发生率差异无统计学意义，均无治疗相关的高钙血症发生。

最近，研究者又进行了皮下持续泵入与皮下注射 PTH（1-34）的疗效比较［10］，纳入的 8 例病人均为术后 HPT，结果显示与每日 2 次皮下注射组相比，持续泵入组血钙波动更小，全天 PTH 用量减少 65%，骨转化标记物持续正常水平，并且尿钙降低 50%。

重组人全长 PTH［PTH（1-84）］的临床研究晚于 PTH（1-34），研究结果主要发表于近 4 年。Sikjaer 等［11］报道，对以术后 HPT 为主的 62 例病人，进行了传统治疗基础上加用每日 1 次 PTH（1-84）100 μg 或安慰剂的 24 周随机、对照、双盲研究。

PTH（1-84）治疗将病人每日钙和维生素 D 的补充量减少了约 3/4，15 例病人甚至完全停用了钙剂，同时显著降低了血磷。在治疗 2～8 周时，PTH（1-84）治疗组尿钙水平有所增加，但在 12 周结束研究时尿钙水平在两组间差异无统计学意义。PTH（1-84）显著增加骨转化标记物水平，但却小幅度降低腰椎和髋部骨密度。副反应方面，PTH（1-84）治疗组恶心症状发生率较高。另外两项研究中，观察了另外一种 PTH（1-84）治疗剂量（隔日 1 次 100 μg）的疗效，并延长随访时间至 2 年，除了证实 PTH（1-84）能够降低病人对钙、维生素 D 补充的需要量外，还发现这种治疗方式没有改变尿钙水平，并增加了腰椎骨密度，改善了骨组织结构，血清骨代谢标记物水平增高，在 5～9 个月时达到高峰，之后逐渐下降但仍高于基线［12-13］。

最近，Cusano 等［14-15］的研究显示，PTH（1-84）在长达 4 年的观察期间疗效肯定，并且 PTH（1-84）治疗能够改善 HPT 病人的生活质量。

由此可见，两种 PTH 药物——PTH（1-34）和 PTH（1-84）均有利于 HPT 的治疗。二者的区别首先在于药代动力学。PTH（1-84）的代谢清除较 PTH（1-34）慢。因此，PTH（1-84）仅需每日或隔日 1 次用药，而 PTH（1-34）需要

每日 2 次或持续皮下注射才能达到更好效果。此外，PTH（1-34）可降低尿钙水平，而 PTH（1-84）没有这种作用。

目前存在的问题和未来的发展方向

尽管与传统治疗相比，PTH 替代治疗 HPT 显示出减少钙和维生素 D 需要量的明确优势，但在 PTH 治疗对异位软组织钙化，骨代谢标记物水平，骨密度，骨质量和生活质量的影响等方面，目前的临床证据还很有限［16］。鉴于术后 HPT 的治疗往往需要持续终生，因此，PTH 用于长期替代治疗的疗效和安全性也须进一步的研究。

参考文献

［1］ Shoback D. Hypoparathyroidism［J］. N EnglJ Med,2008,359(4):391-403.

［2］ 徐少明. 甲状旁腺功能减退的诊断与治疗［J］.中国实用外科杂志, 2008, 28（3）: 182-184.

［3］ 陈曦. 甲状腺手术中甲状旁腺功能的保护［J］.中国实用外科杂志, 2010, 30（10）: 895-897.

［4］ Walker Harris V, Jan De Beur S. Postoperative hypoparathyroidism: medical and surgical therapeutic options［J］. Thyroid, 2009, 19(9): 967-973.

［5］ Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7): 1911-1930.

［6］ Cooper MS, Gittoes NJ. Diagnosis and management of hypocalcaemia［J］. BMJ, 2008, 336(7656): 1298-1302.

［7］ Winer KK, Yanovski JA, Cutler GB Jr. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 vs calcitriol and calcium in the treatment of hypoparathyroidism［J］. JAMA, 1996, 276(8): 631-636.

［8］ Winer KK, Yanovski JA, Sarani B, et al. A randomized, cross-over trial of once-daily versus twice-daily parathyroid hormone 1-34 in treatment of hypoparathyroidism［J］. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83(10): 3480-3486.

［9］ Winer KK, Ko CW, Reynolds JC, et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone-(1-34) versus calcitriol and calcium［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(9): 4214-4220.

［10］ Winer KK, Zhang B, Shrader JA, et al. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 replacement therapy: a randomized crossover trial comparing pump versus injections in the treatment of chronic hypoparathyroidism［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(2): 391-399.

［11］ Sikjaer T, Rejnmark L, Rolighed L, et al. The effect of adding PTH(1-84) to conventional treatment of hypoparathyroidism: a randomized, placebo-controlled study［J］. J Bone Miner Res, 2011, 26(10): 2358-2370.

［12］ Rubin MR, Dempster DW, Sliney J Jr, et al. PTH(1-84) administration reverses abnormal bone-remodeling dynamics and structure in hypoparathyroidism［J］. J Bone Miner Res, 2011, 26(11): 2727-2236.

［13］ Rubin MR, Sliney J Jr, McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone［J］. Osteoporos Int, 2010, 21(11): 1927-1934.

［14］ Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al. The effect of PTH (1-84) on quality of life in hypoparathyroidism［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2356-2361.

［15］ Cusano NE, Rubin MR, McMahon DJ, et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH(1-84): a prospective four-year investigation of efficacy and safety［J］. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(1): 137-144.

［16］ Cusano NE, Rubin MR, Sliney J Jr, et al. Mini-review: new therapeutic options in hypoparathyroidism ［J］. Endocrine, 2012, 41(3): 410-414.