显微镜下结肠炎诊治对策

葛文松

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海，200092

摘要：显微镜下结肠炎（microscopic colitis, MC）是肠镜检查无阳性发现但有慢性非血性水样腹泻的一类肠道炎症性疾病，主要包括胶原性结肠炎(collagenous colitis, CC)和淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis, LC)两种类型。近十余年来MC的发病率有所增高，相关研究愈来愈多，但临床医师对其认识尚很有限。提高消化专科医师对本病的认识和诊治水平对早期诊断和减少漏诊非常重要。上海新华医院消化内科葛文松

关键词：显微镜下结肠炎；胶原性结肠炎；淋巴细胞性结肠炎

Diagnosis and treatment strategies of microscopic colitis. GE Wen-Song. Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092   

[Abstract] Microscopic colitis (MC) is an inflammatory bowel disease presenting with chronic, non-bloody watery diarrhoea and few or no endoscopic abnormalities. The histological examination reveals mainly two subtypes of MC, lymphocytic or collagenous colitis. Despite the fact that the incidence in MC has been rising over the last decades, research has been sparse and our knowledge about MC remains limited. This thesis focuses on the updates in epidemiology, symptoms and diagnostic criteria, pathophysiology, treatment of MC, and highlights some unsolved problems.

[Key words]  Microscopic colitis; Collagenous colitis; Lymphocytic colitis

显微镜下肠炎（microscopic colitis, MC）是一种表现为慢性非出血性水样腹泻的肠道炎症性疾病，可无或只有轻度的内镜下异常改变。根据肠粘膜活检组织学检查可将MC分为胶原性结肠炎(collagenous colitis, CC)和淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis, LC)两种主要类型。MC现已成为慢性非血性腹泻的常见病因，流行病学调查显示过去十年间其发病率升高显著。与克罗恩病和溃疡性结肠炎等经典的炎症性肠病相比，至今我们对于MC的认识还很有限，临床医师在临床工作中对本病认识也不足，很多患者被误诊为肠易激综合症而长期不能获得及时治疗。因此，消化专科医师急需提高对本病的认识和诊治水平。

1 流行病学

近年来MC的发病率不断增高，流行病学研究表明MC与经典的炎症性肠病一样常见。据报道CC发病率为2.6-10.8/10万，LC为2.2-14/10万[1-2]，欧洲和北美为高发地区。非洲、亚洲、拉丁美洲和澳大利亚最近也有病例报告，说明本病在全球范围内均有分布。约10%的慢性非血性腹泻患者为MC，其中20%的患者年龄大于70岁。女性多于男性，初诊时平均年龄65岁。事实上，年轻人该病亦不少见。约25%的MC患者在45岁之前已被确诊，最少年龄甚至小于12岁[1-2]。

2 病因和发病机制

MC的病因、 发病机制尚未完全明了，目前推测可能与遗传、自身免疫、吸烟及药物等因素有关。

人类白细胞抗原研究揭示MC与HLA-DQ2、DQ1/3之间有一定关联，HLA-DR3DQ2单体型和TNF2等位基因携带者与对照组相比有更高的发病率[3]。此外，基质金属蛋白酶-9等位基因的变异似乎亦与CC的发病有关。至今尚未发现与克罗恩病相关的NOD2/CARD15基因多态性与MC的关联。

MC的发病与吸烟与某些药物有密切关系。3项大型研究探讨吸烟与MC发病的关系[4-5]。第一项研究显示吸烟者CC发病率显著高于对照组，吸烟者最终患上此类疾病的年龄较不吸烟者早10年；另2项研究也证实MC患者中吸烟的比例高于对照组。某些药物可作为一种环境危险因素而触发或导致MC的发生。多种药物被认为与MC发生有关，其中一些药物的致病性已确定，而另一些药物仅仅是也许或可能有关。确定药物致病性的标准是基于开始出现腹泻和药物暴露时间的关联性，也就是说当停用药物后症状改善（去激发试验），再次使用药物后症状复发（再激发试验）。病例对照研究发现MC与使用某些药物有关，包括阿司匹林、NSAIDS、兰索拉唑、奥美拉唑、佐洛复等[6-8]。药物及其代谢产物可能通过其药理学作用或特异性的结肠粘膜过敏反应直接作用于结肠；药物也可通过改变胃肠道微生物的定殖间接地作用。                     

3 临床特征

MC的主要症状是慢性、非血性水样腹泻，可能伴随夜间腹泻、大便失禁以及体重下降。腹痛亦较常见，严重的脱水、粘液便及血便则较少见[9]。LC与CC的临床表现相似，但有报道发现LC的症状更为温和而且较CC似乎更有自行消失的倾向[10]。MC通常起病隐匿，但约40%患者是突发的。在多数病例中，临床过程呈慢性反复发作[2，11]。在早期小型的CC病例随访研究中，大部分病人在没有治疗前病情已经持续缓解3-4年。

MC患者合并风湿性疾病、乳糜泻、甲状腺疾病、糖尿病的比例显著高于对照组；自身免疫性疾病在CC患者中的比值比为11（5.1-23.8），在LC患者中也有报道，其比值比与CC相似[12]。

尽管有MC患者发生结肠穿孔的报道，但此类严重并发症罕见[13]。穿孔似乎与在结肠镜检查时见到的“黏膜撕裂”有关。一些研究认为，该病发生结直肠癌的风险与普通人群相似，最近有一项病例对照研究甚至显示MC患者不易癌变。

4 诊断对策

结肠镜下多点粘膜组织活检是确定MC诊断的重要措施且能排除其他疾病，而影像学检查对MC的诊断并无帮助。为此，规范的结肠镜下多点活检对本病的诊断非常重要，这需引起广大临床医师的重视。MC的诊断依赖于正常或水肿的结肠黏膜组织中的特异性病理学发现。尽管MC在结肠中病变的分布尚有争议，但仅有直肠活检不足以明确诊断[14]。有些研究提示，右半结肠和横结肠粘膜活检对CC的诊断是必须的[15]；另一些研究则表明降结肠和乙状结肠的粘膜活检支持MC的诊断。结肠镜检查也是排除结肠恶性疾病的必要手段。此外，诊断MC前需排除胆汁酸性腹泻、乳糜泻及乳糖不耐受性腹泻等其他疾病。

MC的诊断主要基于临床症状和病理学改变。病理学上MC主要包括LC和CC，两者有着相似的临床表现和病理学特点并有可能是同一疾病不同的发展阶段。在MC中粘膜层有大量丧失正常成分的浆细胞和淋巴细胞浸润，也可见到嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。粘膜固有层的慢性炎症是很难确定的，临床症状与上皮下胶原层厚度或上皮内淋巴细胞数量都与疾病分型缺乏相关性[16-17]。

一般认为，每100上皮细胞中>20个淋巴细胞是诊断LC的基本要求[18]，而对上皮细胞内大量淋巴滤泡的浸润不做评价。上皮内淋巴细胞数在升结肠、横结肠中最多，而在乙状结肠中最少。上皮内淋巴细胞是一种T淋巴细胞，大部分是CD8阳性T淋巴细胞。对于一些不确定的病例，强烈推荐行CD3标记染色以此来确定上皮内淋巴细胞的数量从而肯定诊断的正确性。CC最主要的组织学特征粘膜下层可见一条宽度>10 μm的纤维条带（正常为0~3 μm），伴轻度至中度的淋巴细胞和浆细胞浸润。

Fraser将一部分临床上有腹泻、病理上有结肠粘膜固有层细胞浸润，但既没有异常胶原带也没有足够数量的上皮内淋巴细胞以符合LC或CC诊断标准的患者，归类为“未定型的MC（MCi）”[19]。同样地，“寡细胞性淋巴细胞结肠炎”是指有典型的MC临床症状但上皮内淋巴细胞增多尚不符合诊断LC的数量。这些患者对布地奈德治疗的反应同MC患者一样有效。

5 治疗措施

MC治疗方案的选择主要依据临床症状的严重程度。MC的药物治疗应考虑症状的严重程度以及疾病对患者生活质量的影响和现有临床试验（RCT）的研究结果，治疗的目标为达到临床缓解并提高患者生活质量。对于复发患者，维持临床缓解是十分必要的。

现有的RCT证实治疗MC最有效的药物是布地奈德。布地奈德（9mg/d）可有效诱导CC的临床缓解[20]。大部分病人可迅速对布地奈德出现应答，生活质量也有很大提高。Cochrane荟萃分析显示布地奈德的应答率达81%，布地奈德停药后60-80%的患者可出现症状复发，但大部分患者再次使用布地奈德仍然有效[21]。另外，布地奈德（9mg/d）对LC患者同样有效 [22，23]。

洛派丁胺等止泻药常被用于MC的治疗，但从未在RCT研究中被证实。临床经验提示该药有利于一些患者临床症状的好转，但很少能够获得临床缓解。有关泼尼松龙在MC治疗中的作用有很多回顾性研究报道。最近一项小型的RCT研究发现，8例MC患者使用两周的泼尼松龙后5人出现临床应答，而安慰剂对照组3人中无人出现应答[24]。大多回顾性报道表明，美沙拉嗪治疗MC应答率在50%左右，但由于缺乏对照组研究，美沙拉嗪在MC治疗中的真正价值尚不能评估[25]。尽管证据有限，但对一些症状严重而布地奈德治疗无效的患者可考虑使用免疫抑制剂或生物制剂进行试验性治疗[26-27]。已有报道称口服氨甲喋呤可使对布地奈德治疗无效的CC患者出现临床应答，生物制剂抗肿瘤坏死因子可能也对一些难治性MC患者有效。外科手术干预是对任何药物治疗都无效的MC患者的最后治疗选择，回肠造口分流术和结肠次全切除术治疗CC已有成功实施的案例。

总之，MC是引起慢性非血性水样泻的主要原因， 具体病因尚未完全阐明。诊断依靠结肠镜结合多点病理活检。治疗的主要目的为缓解症状， 布地奈德是治疗MC的有效药物 ， 不良反应小， 但停药后复发率较高。难治性MC患者生活质量不佳， 免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子有望使患者症状缓解， 外科手术干预是对任何药物治疗都无效的MC患者的最后治疗选择。

参考文献

[1]      Olesen M, Eriksson S, Bohr J, et al. Microscopic colitis: a common diarrhoeal disease. An epidemiological study in Orebro, Sweden, 1993–1998[J]. Gut, 2004,53:346–350.

[2]      Williams JJ, Beck PL, Andrews CN, et al. Microscopic colitis — a common cause of diarrhoea in older adults[J].Age Ageing, 2010,39:162–168.

[3]      Fernandez-Banares F, Esteve M, Farre C, et al. Predisposing HLA-DQ2 and HLA-DQ8 haplotypes of coeliac disease and associated enteropathy in microscopic colitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005,17:1333–1338.

[4]      Vigren L, Sjoberg K, Benoni C, et al. Is smoking a risk factor for collagenous colitis[J]?Scand J Gastroenterol, 2011,46:1334–1339.

[5]      Fernandez-Banares F, de Sousa MR, Salas A, et al. Impact of current smoking on the clinical course of microscopic colitis[J].Gut, 2011,60(Suppl. 3):A287.

[6]      Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case–control study[J].Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32:1124–1128.

[7]      Fernandez-Banares F, Esteve M, Espinos JC, et al. Drug consumption and the risk of microscopic colitis[J].Am J Gastroenterol, 2007,102:324–330.

[8]      Fernández-Bañares FSM, Salas A, Beltrán B, et al. Case-control study of risk factors for microscopic colitis RECOMINA project[J].Gut, 2011,60(Suppl 3):A287.

[9]      Schiller LR. Diagnosis and management of microscopic colitis syndrome[J].J Clin Gastroenterol, 2004,38:S27–S30.

[10]   Olesen M, Eriksson S, Bohr J, etal. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients[J].Gut, 2004,53:536–541.

[11]   Pardi DS, Kelly CP. Microscopic colitis[J].Gastroenterology, 2011,140:1155–1165.

[12]   Nyhlin N, Montgomery SM, Wickbom A, etal. Symptom burden in collagenous and lymphocytic colitis compared to a matched control group[J].Gut, 2009,58(Suppl. II):A309

[13]   Bohr J, Larsson LG, Eriksson S, et al. Colonic perforation in collagenous colitis: an unusual complication[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005,17:121–124.

[14]   Offner FA, Jao RV, Lewin KJ, etal. Collagenous colitis: a study of the distribution of morphological abnormalities and their histological detection[J].Hum Pathol, 1999,30:451–457.

[15]   Fine KD, Seidel RH, Do K. The prevalence, anatomic distribution, and diagnosis of colonic causes of chronic diarrhea[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 51:318–326.

[16]   Koskela RM, Niemela SE, Karttunen TJ, etal. Clinical characteristics of collagenous and lymphocytic colitis[J].Scand J Gastroenterol, 2004, 39:837–845.

[17]   Shaz BH, Reddy SI, Ayata G,  et al. Sequential clinical and histopathological changes in collagenous and lymphocytic colitis over time[J]. Mod Pathol, 2004, 17:395–401.

[18]   Temmerman F, Baert F. Collagenous and lymphocytic colitis: systematic review and update of the literature[J].Dig Dis, 2009,27(Suppl. 1):137–145.

[19]   Fraser AG, Warren BF, Chandrapala R,etal. Microscopic colitis: a clinical and pathological review [J]. Scand J Gastroenterol, 2002,37:1241–1245.

[20]   Bonderup OK, Hansen JB, Birket-Smith L, et al. Budesonide treatment of collagenous colitis: a randomised, double blind, placebo controlled trial with morphometric analysis[J]. Gut, 2003, 52:248–251.

[21]   Chande N, MacDonald JK, McDonald JW. Interventions for treating microscopic colitis: a Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Review Group systematic review of randomized trials[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104:235–241.

[22]   Miehlke S, Madisch A, Karimi D,  et al. Budesonide is effective in treating lymphocytic colitis: a randomized double-blind placebo-controlled study [J]. Gastroenterology, 2009, 136:2092–2100.

[23]   Pardi DS, Loftus EV, Tremaine WJ, etal. A randomized double-blind, placebo controlled trial of budesonide for the treatment of active lymphocytic colitis [J].Gastroenterology, 2009,136(Suppl. 1): 1193-1203.

[24]   Pardi DS, Ramnath VR, Loftus EV, et al. Lymphocytic colitis: clinical features, treatment, and outcomes [J]. Am J Gastroenterol, 2002,97:2829–2833.

[25]   Chande N, McDonald JW, Macdonald JK. Interventions for treating collagenous colitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008, CD003575.

[26]   Munch A, Ignatova S, Strom M. Adalimumab in budesonide and methotrexate refractory collagenous colitis[J]. Scand J Gastroenterol,2012,47:59–63.

[27]   Esteve M, Mahadevan U, Sainz E, et al. Efficacy of anti-TNF therapies in refractory severe microscopic colitis[J]. J Crohns Colitis, 2011, 5:612–618.