帕金森病也会痛吗？

    疼痛是帕金森病（Parkinson、disease，PD) 中常见的非运动症状，近年来相关研究逐渐增多。疼痛在帕金森病患者中的发生率从 40%-85% 不等，均高于同龄对照组。不同文献均显示，在帕金森病患者中有疼痛组与同龄无疼痛组相比，起病早、病程长，且 UPDRS Ⅲ评分、H-Y 分期、 HRSD、HAMA 分值以及左旋多巴剂量均高于无疼痛组，差异具有统计学意义。然而，相对于大量的流行病学数据，国内在临床诊治方面的报道则显得零散。为了增加临床医师对帕金森病疼痛的认识，本文重点从临床表现、诊断和治疗三个方面进行综述。首都医科大学宣武医院功能神经外科李建宇

　　一、临床表现

　　疼痛在帕金森病中的表现形式多种多样，现有文献报道包括腰背痛、冻结肩、脚踝痉挛痛关节痛、口部烧灼痛、腹痛等。其中普遍提及的有 5 类：肌肉骨骼性疼痛、肌张力相关性疼痛、神经根性疼痛、中枢性疼痛和静坐不能性疼痛。

　　肌肉骨骼性疼痛: 肌肉骨骼性疼痛包括肌肉痉挛性疼痛和关节痛。痉挛性疼痛多发生于脊柱旁、颈部和小腿的肌肉，而关节痛的部位包括肩关节、髋关节、膝关节和踝关节。肌肉骨骼性疼痛通常伴酸痛感，考虑为肌肉持续痉挛引起的乳酸累积效应。其中，“冻结肩”尤为典型，表现为肩关节运动范围局限，通常伴有局部疼痛。一项回顾性研究提示，“冻结肩”的发生先于典型的帕金森病运动症状前出现，且与运动症状较重一侧密切相关。

　　肌张力障碍相关性疼痛：肌张力相关性疼痛表现为肌肉强直性疼痛，同时伴有局部姿势的异常, 可发生于踝部、面部、颈部、腹部和背部，活动后缓解。该类疼痛可由抗帕金森病药物导致的运动症状波动引起，通常在关期出现, 特别是晨起未服药时。开期疼痛包括峰剂量性肌张力障碍和双相性肌张力障碍。

　　神经根性疼痛: 神经根性疼痛表现为放射性尖锐性疼痛，常会出现手指和足趾的麻木和刺痛，通常局限于某一神经根所支配的区域。该类疼痛与腰椎间盘突出导致脊神经根受压相关，慌张步态、脊柱后凸畸形和肌张力障碍都是可能的原因。

　　中枢性疼痛：中枢性疼痛表现呈多样性，包括持续性钝痛、麻刺样痛、烧灼样痛或束带紧箍感，有时可有短暂性刀割样或电击样急性疼痛发作，常伴不同程度的躯体感觉异常。程度上多为中至重度，甚至难以忍受，且可能随情绪波动出现疼痛的起伏。中枢性疼痛多难以准确定位，如半侧躯体，或者下半身，也可累及一只手或手的桡侧或者半边脸，甚至会阴部。

　　静坐不能性疼痛: 表现为无法控制的不能静坐、反复走动或原地踏步，常在夜间发作。静坐不能是主观内心的烦躁不安和必需移动的感觉，表现在两个方面：客观上整体内心不安定的运动状态；主观上想要活动，需要走动来减轻症状。

　　其他形式的疼痛：其中典型的有衣架型疼痛、腹痛及嘴唇烧灼痛。衣架型疼痛多发于伴体位性低血压的帕金森病患者中，疼痛由颈背部放射到枕部和肩部肌肉，疼痛区域形如衣架。该类疼痛可随着体位性低血压的缓解而减轻。帕金森病患者的腹痛通常难以准确定位，多与其植物神经功能紊乱相关。另外，疼痛也可能是抗帕金森药物的不良反应。一则个案报道中，一例 65 岁女性的嘴唇烧灼痛可在服用左旋多巴后产生，停用左旋多巴后消失。

　　二、诊断与鉴别诊断

　　目前国内外尚无帕金森病相关性疼痛的统一诊断标准，临床诊断多属排除性诊断。综合相关文献，诊断帕金森病相关性疼痛，首先应符合 UK 脑库帕金森病的诊断标准和国际疼痛研究协会对于慢性疼痛的定义；其次，须明确疼痛与帕金森病的相关性；再次，须排除其他原因引起的疼痛，如脊椎疾病、腰椎间盘突出、神经炎性疾病等，才能诊断为帕金森病相关性疼痛。最后，还需对帕金森病相关性疼痛进行分类。

　　尽管基础研究表明帕金森病可导致痛觉阈值的改变，但临床上诊断仍依赖病史。肌肉骨骼性疼痛与肌强直、运动迟缓，姿势反射性障碍等运动性症状相关，而疼痛在运动症状的部位更为显著，如肌强直时，关节痛加重。且该类疼痛在运动症状的关期发生率高于开期，并随着病程的进展加重。服用抗帕金森病药物后，患者的运动症状和肌肉骨骼性疼痛同时得到缓解。中枢性疼痛与帕金森病抑郁具有相关性，且对抗抑郁药有效。另外，某些疼痛为抗帕金森病药物的不良反应，停药或调整给药方案可有效改善该类疼痛。

　　帕金森病相关性疼痛的诊断须排除其他原因引起的疼痛。对于有慢性疼痛的帕金森病患者，关节痛须与类风湿性关节炎相鉴别；背痛在排除强直性脊柱炎的前提下需鉴别是否为神经根性疼痛；根性痛须与单纯腰椎间盘突出、腰肌劳损、带状疱疹相鉴别。静坐不能性疼痛需与不宁腿综合征相鉴别，后者表现为下肢难以忍受的痛苦异常感觉。帕金森病相关的中枢性疼痛须排除其他病因，如单纯发作性头痛、精神因素所致头痛、脑外伤、脑膜炎、脑缺血等，相关病史及影像学检查可有助于鉴别诊断。

　　由于治疗偏重的不同需要明确疼痛的归类。在 1998 年 Ford 以病人描述为依据将发生于帕金森病患者的疼痛分为五类（肌肉骨骼性、神经根性、肌张力相关性、中枢性、静坐不能性）。在 2012 年 Wasner 和 Deuschl 提出了一个新颖而详尽的分类体系。首先将疼痛按其与帕金森病的相关性分类。其次，依据疼痛的原因将帕金森病相关性疼痛细分为刺激性疼痛（肌肉骨骼疼痛、内脏疼痛、皮肤疼痛），神经源性疼痛（神经根性疼痛、中枢性疼痛）和混合性疼痛。其中肌肉骨骼性疼痛包括肌张力障碍相关性疼痛和典型的肩痛、背痛。该分类体系指出，帕金森病相关性疼痛对抗帕金森药物反应良好，刺激性疼痛与中枢性疼痛的治疗存在不同的偏重。然而，在临床实践中，准确的分类仍有一定难度。

　　三、治疗

　　对于发生于帕金森病患者的疼痛，目前尚无统一的治疗方案，临床上更多是经验性治疗。流行病学研究显示，临床上需要并且有意愿进行镇痛治疗的帕金森病患者以中晚期帕金森病居多。该类患者一般用药多年, 有既成治疗方案，以复方左旋多巴为主要治疗药物，辅助使用其他药物且用药剂量较大，伴发有运动并发症及多种非运动症状。故而治疗上需与患者现有的治疗方案相协调，并兼顾患者的其他症状，治疗原则与治疗目标均参照《中国帕金森病的治疗指南》。治疗方法分药物治疗和非药物治疗两大类。

　　药物治疗

　　帕金森相关性疼痛的治疗主要在患者原有用药方案的基础上调整用药。抗帕金森病药物治疗对大部分帕金森病相关性疼痛有效, 特别是运动症状相关性疼痛，如腰背部肌肉痛。另外，对于刺激性疼痛如关节痛、清晨足部肌肉强直性疼痛，非留体类解热止痛药、肉毒毒素等镇痛手段可有效减轻该类疼痛。对于中枢性疼痛，实验证实度洛西汀有较好的疗效。有报道提及矫形治疗可有效缓解神经根性疼痛。下面按药物类型分别叙述。

　　抗帕金森病药物：在诊断明确的前提下，对于因抗帕金森药物引发的疼痛应首先停药或减少药物剂量，或改用长效多巴胺受体激动剂或控释左旋多巴。对于与运动症状呈正相关性的疼痛应首选抗帕金森病药物进行治疗。而对于“关”期肌张力障碍性疼痛，可通过缩短“关”期策略来减少疼痛持续时间。多巴胺受体激动剂的不良反应与左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。因此，对继发于体位性低血压的头颈部疼痛，须考虑是否为多巴胺受体激动剂的不良反应；而对于与症状波动相关的疼痛，可相应减少左旋多巴的用量，同时加用或换用多巴胺受体激动剂。

　　关于抗帕金森病药物镇痛作用研究的报道以多巴胺能药物居多，有包括左旋多巴、罗替戈汀、普拉克索、阿扑吗啡等药物。左旋多巴能显著提高非运动症状量表分数，其中包括疼痛等症状。疼痛减轻程度与运动症状缓解的程度呈正相关。但左旋多巴是否具有直接镇痛作用，还是仅仅通过控制运动症状来达到缓解疼痛的目的，目前尚无明确研究。一项纳人 297 例清晨运动症状控制不佳的帕金森病患者的双盲、安慰剂对照试验发现，罗替戈汀组较安慰剂组疼痛改善明显。一则个案报道中，普拉克索可有效改善一例 68 岁女性的嘴唇烧灼痛症状。另外，一组个案报道 ( 包括一个盆腔疼痛和两个清晨肌强直性疼痛）中，阿扑吗啡对难治性关期疼痛有显著疗效。另外，阿扑吗啡对静坐不能性疼痛有明显缓解作用。

　　中枢性药物: 流行病学调查显示 PD 患者的疼痛和抑郁呈正相关。5-羟色胺再摄取抑制剂对合并抑郁患者的疼痛有明显疗效，该类型患者的疼痛多为中枢性疼痛或躯体化疼痛。度洛西汀是近年来研究较多的药物，镇痛作用明确。一项开放性实验中,23 例帕金森病患者在服用度洛西汀后 65% 患者主观疼痛缓解，而疼痛阈值并无改变。但由于受到开放性实验的非控制性限制，度洛西汀的疗效还需要更多的临床实验证实。

　　其他药物: 临床上运用非留体类解热镇痛药缓解帕金 森病患者的关节痛及根性痛，这提示上述疼痛可能与体内免疫反应相关。肉毒毒素注射对肌张力相关性疼痛有明显治疗效果，可能原因是肉毒毒素的神经麻痹作用。一项纳人 45 例足部肌张力障碍相关性疼痛的帕金森病患者的双盲、随机对照研究显示，肉毒杆菌毒素注射可缓解肌张力障碍和足部肌张力障碍相关性疼痛。

　　非药物治疗

　　非药物治疗目前多用于药物控制不良的帕金森病患者，如难以定位的中枢性疼痛及难治性关期疼痛。限于该类治疗涉及到伦理问题，目前大部分研究多为开放性研究，很难做到随机双盲安慰对照研究，故而该治疗手段的有效性和安全性尚有待证实。治疗方式包括毁损性手术和大脑刺激术，后者又分有创和无创两种。

　　毁损性手术：毁损术使用早，损伤大，目前仍有采用，但不良反应相对较大。常用术式包括底丘脑核毁损术和内侧苍白球腹后部毁损术等。Baron 等对 12 例行苍白球毁损术帕金森病患者的研究显示，其中 10 例患者的 UPDRS 评分在术后明显降低，疼痛及不适感明显改善。而 Honey 等的前瞻性研究显示，术后 6 周患者的躯体化疼痛加重，而肌肉骨骼性疼痛和肌张力障碍相关性疼痛明显缓解，感觉障碍性疼痛无明显变化，追踪 1 年后结果相同。由于手术的毁损部位和手术具体操作过程还不够规范，因此对手术疗效难以全面评价，对手术的远期疗效还有待于进一步验证。

　　大脑深部刺激术（deep brain stimulation,DBS) ：DBS 通过将导线植人脑部的特定位置，利用脑部节律器发出的电刺激来达到治疗目的，常用刺激部位包括苍白球和丘脑底核。一则对 29 例行 DBS 治疗的帕金森患者的研究显示： DBS 对肌张力相关性疼痛效果最好，几乎完全消失；其次是神经性疼痛（缓解率为 92% )，再次是神经根性疼痛（63%）以及肌肉骨骼相关性疼痛（61%）。另外，DBS 对治疗前的非帕金森病相关性疼痛也有同样的治疗效果。

　　无创性大脑刺激术：主要有重复经颅磁刺激技术(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS) 和经烦微电流刺激疗法（cranialelectrotherapy stimulation，CES)。rTMS 通过脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感应电流达到治疗目的；而 CES 是一种经颅骨颞部向脑直接导人微弱微量生物电流的技术。有个案报道提示 rTMS 可有效缓解关期肌张力障碍。一项随机、双盲、安慰剂对照试验提示，CES 对慢性疼痛具有明显的非特异的缓解作用。无创优势使得这两种治疗方式成为发展趋势，然而，疗效与刺激频率等诸多因素相关，其有效性仍需进一步证实。

　　对帕金森病相关性疼痛及时的诊断和治疗，有助于改善帕金森病患者的症状，提高患者的生活质量。而帕金森病相关性疼痛至今仍无统一的诊断标准，其治疗依据也多是经验性数据，缺乏控制性研究证据。因此，对于帕金森病疼痛的研究仍需进一步完善。