各种妇科恶性肿瘤有遗传性吗，怎么预防？

妇科恶性肿瘤会遗传吗？在日常临床工作中，经常会遇到患者问这样的问题。肿瘤的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果，多年的肿瘤病因学研究表明，遗传因素在恶性肿瘤的发生过程中起着不可忽视的作用。但一般认为，80%以上的人类恶性肿瘤是由各种环境因素引起的，只有一些比较罕见的肿瘤是先天性或遗传性的。通常所说的遗传性，并非指肿瘤会直接由亲代遗传给子孙，所遗传的是对致病因子的易感性和倾向性。具有癌症家族史的人，比一般人有更大的可能发展成癌的风险。  

肿瘤发生的遗传学机制主要是染色体和基因的改变。肿瘤染色体异常包括染色体数目和结构的异常。最常见的染色体数目异常为非整倍体，即比二倍体多或少1条或若干条染色体数；染色体结构异常包括染色体缺失、断裂、倒位、重复和易位等。基因改变包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活。原癌基因是一类控制细胞生长和分化的基因，在病毒转化或致癌因素的作用下发生突变。由原癌基因启动成癌基因的机制包括DNA甲基化、基因扩增和点突变。很多遗传性肿瘤的发生都涉及到基因组甲基化的异常改变。包括肿瘤抑制基因的高甲基化导致基因沉默，和原癌基因的去甲基化使基因激活。常见的癌基因有myc、ras、C-erbB-2、sis等；抑癌基因是一些特定的细胞基因，其表达抑制癌的蛋白并对抗癌基因的作用，抑癌基因的突变或缺失可能导致肿瘤的发生。常见的抑癌基因有RB基因、P53基因、BRCA基因、PTEN基因、p16基因等。已发现RB基因的缺失和突变可引起许多恶性肿瘤的发生，包括视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌和肺癌等。P53基因突变在乳腺癌和子宫内膜癌中达20%~30%；BRCA基因参与DNA损伤的修复，与家族性乳腺癌相关，是卵巢癌已知最重要的遗传缺陷基因。PTEN基因的失活和突变常见于子宫内膜癌。遗传相性肿瘤通常具有以下特点：发病年龄早，双侧器官易同时受累，易出现多器官原发性肿瘤，与遗传性的同类肿瘤在形态上不能区分。

一、妇科性肿瘤的遗传相关性

是不是所有的妇科恶性肿瘤都与遗传有关呢？下面谈谈各类妇科相关恶性肿瘤与遗传的关系。

1、乳腺癌  

乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。女性一生中患乳腺癌平均风险为9%，其发病因素除与雌激素、年龄、饮食、肥胖等诸因素外，还与遗传有关，尤其在雌激素减少的女性，其遗传因素所起的作用更为明显。研究证实约5%的乳癌与遗传有关，以早期发生和双侧发病为特征。母亲或姐妹患乳腺癌，其发病率比一般妇女高3倍。乳腺癌的发生是先天易感性和环境因素的结合， BRCAl和BRCA2基因是已经证实的乳腺癌遗传易感基因，与遗传性乳腺癌密切相关。

2、卵巢癌 

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢恶性肿瘤绝大多数来源于卵巢上皮细胞，其发病原因不明。10%~15%的卵巢恶性肿瘤以家族聚集的形式发生，这种家族聚集现象可能是遗传倾向合并环境因素作用的结果。近年来的研究发现，遗传因素是卵巢癌发病最重要的危险因素，5%~10%的患者与遗传有关，其中BRCA1、BRCA2基因突变引起的遗传型乳腺癌-卵巢癌综合征和Lynch综合征II型占大多数。

3、子宫内膜癌

子宫内膜癌占女性生殖道恶性肿瘤的20%~30%，近年来发病率有上升趋势。年龄的增长，肥胖，无排卵性不孕、未产，糖尿病、高血压，与雌激素增高有关的妇科疾病，及肿瘤家族史，均被视为高危因素。大约10%的子宫内膜癌与遗传有关，其中关系最密切的遗传症候群是Lynch综合征，由错配修复基因突变引起，与年轻女性的子宫内膜癌发病有关。子宫内膜癌是Lynch综合征II型中最多见的肠外恶性肿瘤，遗传性非息肉样结肠直肠癌患者发生子宫内膜癌的危险为40%~60%。

子宫内膜癌分两种类型：I型雌激素依赖型，是由于无孕激素拮抗的雌激素长期作用下而导致子宫内膜增生继而癌变形成。其发生机制主要与PTEN基因失活和微卫星不稳定等分子事件有关。II型非雌激素依赖型，发病与雌激素无明确关系，多见于老年体瘦妇女，其子宫内膜多萎缩，其发生机制主要与P53基因突变和HER2基因过度表达有关。此外，子宫内膜癌患者中80%有染色体的错构，染色体三体性也常有报道。染色体10q的等位缺失、17p和p53突变与子宫内膜癌有关。  

4、宫颈癌  

宫颈癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。宫颈癌的发生主要是由于HPV病毒感染，还与性生活过早、多个性伴侣、吸烟、性传播疾病及免疫抑制有关。在临床上已经发现宫颈癌的家族性发生倾向，约1.7%-7%的宫颈癌患者有家族史。著名演员梅艳芳因宫颈癌去世，其姐姐和母亲也同样患有宫颈癌。曾有一项研究显示宫颈癌患者的母亲中，宫颈癌的发生率为7.9%，明显高于对照组母亲的发病率。但尙需更广泛的系谱对比才有结论。

5、输卵管癌 

输卵管癌发病率较低，其发病原因多被认为与输卵管的慢性炎症有关，肿瘤抑制基因和BCRA的变异可能与输卵管的发生有关。目前认为，输卵管癌与卵巢上皮性癌均起源于米勒管上皮，有相似的病因学基础和基因突变和基因异常，如c-erb、p53和K-ras突变等，并与BCRA1和BCRA2基因突变有关。有报道，在输卵管上皮内癌中超过一半病例可查到P53基因突变。约16%的原发性输卵管癌为BRCA基因突变的携带者。

6、妊娠滋养细胞肿瘤  

妊娠滋养细胞肿瘤指与妊娠有关，以滋养细胞增生和程度不同的恶性倾向为特征的一组疾病。包括侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘滋养细胞肿瘤。这类疾病病因学比较复杂，流行病学和遗传学研究发现了宿主因素在病因中的重要性，至少一部分病人与遗传因素有关，这类肿瘤的最显著特征是亲代染色体的不平衡性，染色体核型的异常被认为是主要因素。父源基因来源是滋养细胞过度增生的主要原因，并与基因组印迹紊乱有关。部分性葡萄胎多为三倍体，多余的父源染色体是滋养细胞增生的主要原因，而完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，均来自父系，而缺乏母源染色体。目前，尙没有明确证据表明肿瘤原癌基因或抑癌基因改变与妊娠滋养细胞肿瘤的发生有关。

二、遗传性妇科性肿瘤的预防

妇科性肿瘤的发生来自于遗传因素和环境因素共同作用。遗传因素仅是恶性肿瘤发生的内因，而外界环境因素起主要的作用，恶性肿瘤在很大程度是可以预防的。比如，减少致癌的接触，改变不良的生活方式和生活习惯，定期妇科检查，早发现、早治疗。还要学会自我监测，当出现乳房肿块、腹部肿物、阴道异常出血、绝经后阴道出血及异常阴道分泌物、腹痛及大小便和体重的改变时，应及时就诊。

对于有肿瘤家族史和肿瘤遗传倾向的妇女，能做些什么来预防和及早发现恶性肿瘤呢？首先，不必恐慌和担忧，要提高防癌意识，注意环境和行为因素，定期行预防性检查。临床上应对高危人群进行专门监测及管理，为有肿瘤家族遗传倾向的高危人群提供遗传咨询，从系统的个人史及家族史着手，对其整个家族进行完整的系谱调查和遗传性风险评估。对于基因检测证实为BRCA基因突变携带者，应该尽早采取适当的预防措施。目前可以采取的预防性措施主要有严密观察、口服药物以及预防性手术等。一些学者主张对有高危遗传风险的妇女行降低风险的手术，以预防肿瘤的发生并提高长期生存率。

1、遗传性乳腺癌的预防

包括预防性乳腺切除和预防性卵巢切除术。研究显示，单侧患乳腺癌妇女对侧乳房行皮下乳房切除术可降低患者乳腺癌的复发率。一些学者观察到对有乳腺癌中、高风险的妇女行预防性手术切除双侧乳房，可使预期乳腺癌的发生率下降90％以上。大多数携带BRCAl突变基因的乳腺癌患者雌激素受体为阴性。在BRCA-1和BRCA-2突变基因携带者中，预防性卵巢切除术能同时降低卵巢癌和乳腺癌的危险性。一项研究证实携带BRCA突变基因的妇女接受双侧卵巢切除术较未接受者乳腺癌发病率显著下降，而且随术后随访年限的增加，乳腺癌的发病风险逐渐下降。

2、遗传性卵巢癌的预防

卵巢癌的预后与早期诊断有关，早期5年生存率可达73%以上,但卵巢癌尚缺乏有效的早期筛查的手段。妇女绝经后卵巢不再发挥作用，但有恶变的潜在危险。接近或超过绝经年龄的妇女因子宫的良性病变行子宫切除术时切除双侧卵巢，估计可以预防9％～18％的卵巢癌。因此提倡绝经后妇女行子宫切除术的同时切除双侧卵巢。

目前，对于有BRCA基因突变携带的高危妇女每年一次或者每半年一次的血清CA125联合阴道超声检查被认为是最佳的检测手段，这种检测最好从25～35岁开始。如估计遗传性卵巢癌的危险性达50%，且无生育要求，可考虑行预防性的卵巢切除术，但对预防性切除卵巢的最佳年龄目前尚无一定标准。过早切除卵巢会导致心血管疾病及骨质疏松等问题，卵巢切除后，可行激素补充治疗以减少对心血管骨代谢的影响。对高危险性的年轻尙有生育要求的女性，在完成生育前可考虑药物性预防治疗，其中主要的药物是口服避孕药。在普通人群中，口服避孕药可以使卵巢上皮性癌的发生率降低40％。有研究发现，BRCA基因突变的患者，连续3个月以上口服避孕药可以降低卵巢癌的发生率，使用6年甚至可降低60％。口服避孕药已公认为可显著降低普通人群卵巢癌的发病率。但是，BRCA基因突变的患者口服避孕药是否增加乳腺癌的风险仍然有待进一步的研究。

很多早期卵巢癌是在遗传性乳腺-卵巢癌综合征患者预防性切除双附件时得以诊断。美国国立健康研究所提出，鉴于遗传性卵巢癌综合征家族妇女有很高的发生卵巢癌的风险，建议这些妇女在35岁或是生育后，进行预防性的卵巢切除术。这一方法可以使卵巢癌和输卵管癌的风险率减低85％一96％，同时乳腺癌风险系数也可降低50％一70％。但是预防性卵巢切除术后，仍有2％～4％的隐匿性癌瘤发生的可能。目前行预防性妇科手术对有遗传性癌综合征高危妇女的预防作用尚缺乏长期前瞻性研究，但对遗传性卵巢癌累积资料的回顾性分析表明预防性卵巢切除可降低癌家族中卵巢癌患者的数量。

3、遗传性子宫内膜癌的预防

遗传性非息肉样结肠直肠癌综合征家族中的妇女好发原发子宫内膜癌和卵巢癌。有学者建议对于有子宫内膜癌家族史、有遗传性HNPCC突变的妇女从25-30岁开始进行筛查，常用方法为阴道超声、内膜活检和血清CAl25测定。但筛查的作用并未得到证实，有人反对这种筛查，因早期发生的子宫内膜癌预后良好。Lynch综合征患者家族成员中常携带DNA错配修复基因，有学者提出可在其完成生育后行预防性全子宫切除术加双附件切除，有利于预防子宫内腺癌。患者NPCC的妇女在进行肠道手术时可考虑同时行预防性子宫切除。

尽管目前还没有足够的证据表明BRCA突变者子宫内膜癌的发生率增加，仍有人建议在预防性输卵管卵巢切除的同时行子宫切除。接受三苯氧胺治疗的患者，子宫癌(主要是子宫内膜癌，还包括子宫肉瘤)发生率增加，因此，预防性输卵管卵巢切除的同时行子宫切除可以选择性应用于三苯氧胺治疗的患者。输卵管结扎也可降低BRCA携带者发生卵巢癌的风险，尽管其有效性低于预防性卵巢切除。因此，对于那些已经完成生育功能但不愿意行预防性卵巢切除的患者，可以考虑输卵管结扎术。

综上，妇科恶性肿瘤与遗传有一定的相关性，但外界环境因素仍起主要的作用，通过控制环境和人为因素，妇科性肿瘤的发生是可以预防的，要定期做妇科检查，以便尽早发现、尽早治疗。对有肿瘤家族史的妇女，要提高防癌意识，定期行预防性检查。有条件者可进行相关遗传基因检测，对于突变基因携带者和有预防性手术指征者，可实施降低风险的预防性手术，以降低恶性肿瘤的发病率，提高生存率。然而由于伦理、法律、心理、经济和社会等各种因素的影响，预防性手术还不能作为预防遗传性肿瘤的常规方法为人们所接受。