肝细胞性肝癌的研究现状及进展

一 肝细胞性肝癌简介

肝细胞性肝癌的发病率虽然较低，但占所有肿瘤疾病的5％，全世界每年约有500,000人死于肝癌（Bosch 1999）。肝细胞性肝癌的发病原因目前尚不十分清楚，有较多因素参与其中，从流行病学调查看，肝癌常发生在患有疾病的肝脏，且存在明显的地理差异。在非洲和南亚，患者常在年轻时就存在黄曲霉素B1和HBV的感染，并进一步发展为肝癌，有时并不一定发生肝硬化。相反，在日本、埃及和南欧，HCV常是主要的致病因素，且肝癌常在年纪较大时发生，并伴有肝纤维化或肝硬化。在中欧和北欧，HCV感染和酒精作用是其导致肝硬化的两大主要因素，在最近10年的法国，60%的肝癌患者均存在酒精导致的肝硬化（Chevret 1999）。肝癌的发病率和临床表现因地理区域不同，致病因素不一而有所差异。在非洲部分地区和东亚国家肝癌有着最高的发病率，大部分患者因浸润性或团块状肿物而被诊断。而在西方国家，在肝脏疾病的随诊中，肝癌常早期阶段就被常规超声检查所发现。在少数HCV感染和酗酒的患者中，肝癌常因肝硬化明显而表现出明显的症状。另一流行病学的重要方面是在发达国家肝癌发病率正逐年增高，而在数年前，其是导致死亡的次要原因。在美国，每年有近15,000新发病例（El Serag 1999），在法国，肝癌的发病率显著上升，每年约有4000例（Deuffic 1999）。发达国家肝癌发病率的增高，一方面是因为诊断技术更加先进同时存在发病率高的地区人群向此移居；另一方面，从流行病学看，HCV的感染和肝硬化病人增多有关。然而，肝癌发病率的增高可能只与其占HCV感染比例的轻度增高有关。另外尚有可能存在这样的假说，重度肝硬化病人存活率的提高导致肝癌的发病率有所增加。如今，肝癌成了肝硬化病人的主要死亡原因，如何预防和治疗肝癌成了目前高度热门的一个话题。北京协和医院肝脏外科毛一雷

二 肝细胞性肝癌的病程

在二十年前肝癌的预后非常悲观，当时的报道几乎所有肝癌患者的发病后的存活时间少于1年（Okuda K, 1985）。现在，这种情况有很大的改观，在西方国家，肝癌手术患者5年存活率可高达70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这可能与早期诊断和治疗效果提高有关。因此，肝癌患者的预后取决于在诊断和治疗时肿瘤的分期。

早期肝癌

日本学者非常细致的描述了早期肝癌的病理变化（36）。早期肝癌是表现为分化良好的非常明确的肿瘤结节。当肿瘤直径增大至1-1.5cm时，肿瘤内部会出现低分化的增生明显的肿瘤组织。肿瘤组织的转移：包括直接浸润和通过门静脉侵犯，一般都发生在直径2cm以上的肿瘤。当肿瘤直径达3cm时，在原发肿瘤组织的边缘逐渐出现了中分化的肿瘤组织。

早期肝癌是多中心的疾病，至少20-60%的肝癌患者在早期诊断时就表现为多发的小肿瘤（26）。美国有学者发现，有10-15%的患者在术中能发现术前未被发现的肿瘤结节（34）。类似的，在肝癌患者进行肝移植而切除的病肝中，50-60%表现为多发的肿瘤结节，其中至少30%在术前经详尽的影像学检查未被发现（34）。有半数肿瘤患者病肝经5mm切片分析后的表现与肿瘤引起损伤的表现一致（37）。肝癌的多发结节可能是单一肿瘤结节在肝内转移的结果，也可能是多中心的发生。最近有研究表明，通过对基因结果的分析，多中心发生肿瘤的病例超过了所有病例的三分之一（38）。

肝癌的早期诊断成了增加治疗可行性的关键要素，现在约30%的病例得益于早期诊断（39）。早期诊断的患者接受了基本的治疗后，疾病的自然病程变得难以理解《?》。少量文献提示未经治疗的早期肝癌3年存活率在13-26%之间。曾有报道估计在肿瘤单发且Child-Pugh分级为A级时3年存活率可高达65%（40），这些回顾性研究的数据大部分常因肿瘤的自然病程而中断，其因为某些未知原因而未治疗。在一些肝病治疗中心，选择合适的患者进行治疗后，5年存活率可在50-70%（Mazzaferro 1996, Llovet 1999, Arii 2000）。这些说明了积极的治疗可能能增加肿瘤的自然病程。

中晚期肝癌

晚期肝癌的患者预后，有报道在无法治疗时患者存活少于1年（Okuda K, 1985）。从人群中注册肿瘤患者进行统计其存活率更加确定了这一点（41）。这些肿瘤患者在大约10年前就开始注册跟踪。从那时起，影像学仪器和肝硬化的治疗在进步，因此，未经治疗的肝癌患者的结果也发生了变化。在最近的一些年，超过20个RCTs 报道了肝癌患者未经手术而行保守治疗的情况（39）。在这些患者中，1年和2年的存活率分别为10-72%和8-50%。这些数据广泛的差异反映了单纯通过非手术治疗患者表现的不同性。最近，通过在两个RCTs中对102例肝癌患者随机对照研究肝癌自然病程的观察，发现病程有所修改（42），1、2、3年的存活率分别为54%、40%和28%。对于存活最好的预测是存在肿瘤相关的症状和找到肿瘤侵犯血管和肝外扩散的证据。因此，患者被分为两个显著不同的生活期望组：一部分患者为真正的中期肝癌患者（没有任何肿瘤侵犯迹象的无症状患者），其1、2、3年的存活率分别为80%、65%和50%，而另一部分处于晚期（至少一项预后不良因素）的患者，其1、2、3年的存活率分别为29%、16%和8%。如后文所述，其他一些肝癌分期系统也同样显示了类似的预后情况（2,43-46）。其他一些预后因素包括诸如AFP、碱性磷酸酶、Child-Pugh评分和腹水等。

终末期肝癌

晚期肝癌意味着非常明显的肿瘤相关症状，总体存活少于3月（32，44）。在较早分期中晚期肿瘤的预后受OkudaⅢ期和3-4种行为状态影响。类似，在Child-Pugh C级的晚期肝癌患者也存在非常差的预后。有报道在Child-Pugh C级中6月存活率为5％，且病人常出现自发性细菌性腹膜炎和终末期肿瘤（47）。因此，这些终末期病人因为使存活率不能可信的获得，一般在RCTs中不将其包括在内。在一些RCTs中将这些病人包括在内可能得到了较差的存活率。

三 肝细胞性肝癌的预防

非常清楚，阻止肝脏疾病的发展和肝硬化的速度是最有效的预防肝癌的方法。乙型肝炎病毒感染，目前认为是肝癌的主要致病原因，能通过疫苗进行有效的预防。在台湾，对青少年进行乙肝疫苗的接种已经明显降低了肝癌的发生率（6、7）。这种干预在HBV高度感染率的发展中国家是非常有效的。阻止和治疗HCV的感染在一些国家中也显著的影响了肝癌的发生率，阻止和早期诊断酒精滥用也取得了同样的效果。在西方国家最基本的阻止肝癌的办法是阻止肝纤维化和硬化。在人群中筛查肝脏疾病，和使用非侵袭性诊断肝硬化的方法，仍然是诊断的条件。肝硬化的病人进一步发展为肝癌的危险可根据一些简单的标准进行判断，诸如年龄、性别、导致肝脏疾病的原因和肝硬化的程度。血清中AFP的升高也具有提示性。这些单一的因素使肝硬化患者根据肝癌发生可能性的不同而分成不同的亚群。组织学表现能使这一分类更加精确。在肝活检中出现一个较高的增生指数，如“不典型增生”的（8、9），或者发育不良的大细胞（10）都是提示肿瘤发生的病变。在一些更大宗的研究中发现，这些因素和一些可能的环境因素如吸烟等也增加了肿瘤发生的可能性。化学治疗进行预防正成为高危患者的一项实验性方法。到目前为止，基本的化疗预防已经被理所当然的应用于HCV相关的肝脏疾病中。IFN预防的有效性在一项非随机的长期研究中被观察到（11），可能是IFN的抗病毒效果或者是其与利巴韦林相关。到目前为止，只有两个随机对照实验研究在肝硬化患者身上观察到了相反的结果（12、13）。不同的药物如Polyprenoic acid在基本的化疗预防中是一种有希望的方法。Polyprenoic acid已经在动物模型显示了其化疗预防的效果，其能有效的阻止经切除治疗后的新肿瘤的发展（14、15）。

四 肝细胞性肝癌的诊断

在西方国家，肝硬化患者存在平均年发生率为3-4%的癌变率。在这些患者中，一些高危因素的患者是筛查和化疗预防的理想对象。虽然并没有肝癌筛查有益于存活率的报道（16），但还是有建议肝硬化的患者要常年进行肝癌筛查。目前这在发达国家的肝脏病学者中非常流行（17、18）。对肝脏疾病患者进行监测的目的是能在早期发现肝癌，这样肿瘤可以切除，从而降低肿瘤相关的死亡率。小肿瘤的发现非常重要，尤其是直径小于2cm的肿瘤，不仅能非常合适的进行切除治疗，而且在这种小肿瘤时很少有侵犯周围肝实质的趋势。

关于肝癌筛查的方法已经达成共识，综合考虑各种方法的有效性和花费。首先，定期检查血清AFP是敏感性不高、特异性不强，在临床中不宜使用的筛查手段（19）。在肝硬化患者中血清AFP常间断升高，但在小肿瘤患者中常不能非常显著的升高。因为，如果开始重新生长过程的分界评估为正常水平的上限，那花费将非常巨大而只有非常有限的益处，而如果分界评估上升到几乎是诊断水平如400ng/ml，那敏感性将非常差。因此，血清AFP这一非常流行的肿瘤标记物被放弃作为随诊筛查指标。第二，在影像学工具中，CT扫描与MRI已经被放弃作为筛查方法，因为其经济问题和相关的损伤性，超声已逐渐成为筛查的唯一使用方法。然而，超声具有操作者依赖性，同时，在一些情况下根据患者的特征（如肥胖），肿瘤的特征（等回声）或位置（膈下区）和非肿瘤实质（脂肪变性结和大结节性肝硬化）较难区别。尽管如此，超声仍能在肝癌直径小于3cm前诊断发现，而且比例超过85%。

对于在硬化肝中发现的结节根据病变直径的大小来选择进一步检查（表1）。在直径小于1cm的结节仍较难确诊为肝癌，进行短期随诊是比较合适的做法（20）。存在于某些单发大结节（不典型结节）或肝癌，或甚至生长缓慢但可能是肝癌的同类组织中的结节有些时候能消失，尤其是脂肪变性结节时。直径1-2cm的结节应该通过检测血清AFP和影像学检查如CT或MRI，甚至依靠活检取组织学病理来确诊。相反，在直径大于2cm的结节，肝癌的诊断具有高度可能性，根据表1的无创的检查规范能得出更准确的诊断（20）

表1 肝硬化患者经超声发现肝脏新结节后的进一步检查程序

结节大小

肝癌的诊断

进一步检查程序

<1cm

不肯定，<50%最终确诊肝癌

3月后复查超声：如果生长进行下一步检查

1-2cm

可能

血清AFP、CT和（或）MRI，诊断需活检，但40%为阴性。

2-3cm

高度可能

血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检显示没有过多血管生成

>3cm

几乎确诊

血清AFP、CT和（或）MRI，申请无创检查，活检很少提示，寻找血管侵犯。

一些研究显示监测增加了早期诊断率，也在一定程度上增加了手术治疗的可能性（表2）（21-27）。但是，他们并没有显示增加了存活率。这种情况可能是因为以前超声操作的局限性、缺乏明确的诊断指标（组织学证据常较难获得），因此，在大多数病例中早期手术较难进行。所以，这些过程中的经济－效益评价较难进行，因为相关的存活率仍然不能明确。如今，超声工具的广泛使用，手术治疗手段进步进入新阶段。某些倾向为癌的单发结节（28），如果不是原位癌，可能有助于通过微创手段决定切除它们。

传统上，同其他肿瘤类似，肝癌的诊断依赖于组织学和细胞学证据。已经有文献报道对于小和大肿瘤活检的局限性。在一些小的早期肿瘤，活检阴性的比例高达40%（29），而且一部分肿瘤在超声和CT引导下较难到达准确位置。对于大肿瘤，活检的并发症：腹腔内或肝内出血或肿瘤经穿刺种植，已经有明确的报道，且并发症的发生率在3%。这一高比例理所当然的使经过非肿瘤实质的细针穿刺活检减少到最少，但对于非常有经验的医生，严重并发症的发生率仍维持非常低。在一小块组织标本中通过分化良好的肝癌来建立非常正确的诊断尚有一定困难，可能尚需更多的标本或细胞学涂片，而每一步骤都需要承担一定风险。活检的局限性导致无创性检查的使用，主要依赖于影像学（20）。

新的影像学工具，诸如CT、MRI，在动脉期早期以及肝实质期和门静脉期注入对比剂从而提供了对肿瘤的研究（30）。肝癌具有较多的动脉血管，且能迅速排出，在门静脉期表现为少血管。另外的征象有：存在包膜或假包膜，在肿瘤内部存在脂肪和坏死组织。经典的表现为肿瘤在T1-加权象表现为短T1，，在T2-加权象表现为长T2，但是这种发现与多动脉血管形成相比，敏感性较小，可信度较低。在肝病灶中，只有少数是多动脉血管的：一些转移性病灶如神经内分泌肿瘤、肾癌和其他一些肿瘤，在这些病在硬化肝中很少；一些肝血管瘤在MRI中非常典型，而血管肌脂肪瘤也是特殊的。通过对CT或MRI的研究，发现在硬化肝中多动脉血管的小于2cm的结节区表现非常接近肝癌（31）。

最近，一些专家建议用无创检查标准在肝硬化患者中诊断肝癌（20）。这些检查标准的理论基础是：（a）肝硬化病人中肝癌的发病率高；（b）在硬化肝中任何病灶的生长都有较高的成为肿瘤的可能性：发育不良的巨大结节（单发的增生灶常导致癌症）和more frequently an established HCC；（c）大多数肝癌具有多血管网，与其他病变相比多血管供应缺乏或中断。肝癌诊断的确立依据：两种影像学工具共同发现大于2cm的多血管供应的结节，或一种影像学工具有阳性结果且AFP>400ng/ml(20)。这些诊断标准简单、特异、容易使用。显然，它们没有归纳所有的条件，因此肝癌的诊断能在没有组织学依据时而做出。在硬化肝中，一个病灶的生长常伴有进行性的血清AFP升高（即使低于400ng/ml）或在非硬化性肝中一个多血管肿瘤的生长也常伴显著的血清AFP升高。这些无创性标准在对大肿瘤的诊断已经适用，另外，新的诊断标准也需进一步发展以包括直径小于2cm的肿瘤。

五 肝细胞性肝癌的分期

肿瘤的分期应有助于选择适当的主要及辅助治疗方法，评价预后，帮助评价治疗效果，交流信息（48）。在肿瘤学上，固体肿瘤患者的预后只与肿瘤的分期相关，其他一些辅助因素如年龄或组织学分级很少考虑。然而，肝癌患者构成了特殊的肿瘤。在多数肝癌个体中存在肝硬化，这种情况常与实体肿瘤相关，同时决定着治疗的可能性和效果。相应的，肝癌的预后具有较高的复杂性。欧洲肝脏研究会专家组认为有四方面相关因素：肿瘤的分期、肝功能损害的程度、患者的一般情况和治疗的效果（20）。这些情况（Child-Pugh、TNM、肿瘤的状态）的一种对于评价预后系统有决定性作用（marginal usefulness）。Okuda分期（32）不能区分早期和晚期肝癌，多用于鉴别终末期肿瘤患者。

因为缺乏一个普遍使用的分期系统，在2期实验和RCTs的队列研究结果中描述的疾病自然病程和存活率存在差异。这种差异反映了用于肝癌分期的系统不能区分患者的发展阶段。最近，五个新的系统正克服这些困难，努力建立一个有用的肿瘤分期（2,43-46）（表3）。

法国分期建立于对761例患者的分析上，在这些患者中47%接受了特殊的治疗（2）。这一分期包含了五个分值变量将患者分为3期，其2年存活率分别为51%、16%、3%，分别反映了这个研究群体中主要包含了晚期患者。这一分期要应用于所有肝癌患者尚需进一步改进。

意大利肝癌研究组织（CLIP）分期（43）建立于回顾性研究，一些作者和研究组在前瞻性研究中进行了应用，其包括4个评分变量，形成了7期系统。它与Okuda分期和TNM分期相比具有较好的分辨差别能力。亚洲研究组报道的存活率与先前作者报道的明显不同，经过协商确认（49）。但这一分期也有限制性，它不能用于为每一位患者选择合适的治疗方法。

巴塞罗那临床肝癌组织的分期（44）基于巴塞罗那研究组对多个队列研究和RCT研究的结果。这一分期不是评分系统，因为在一些研究中并没有依靠预后因素来识别进行分类分期。分类使用的系数包括：肿瘤分期、肝功能状态、身体状况、肿瘤相关症状，同时治疗算法与另4种分期相类似（39、44）。实践已经显示这种分期方法最适合于治疗指导，尤其是选择早期能进行手术治疗的患者（50）。但是，到目前为止尚未被广泛接受。

香港学者通过对926例患者分析得出经验进而描述了分期系统，这些患者中大多数为HBV感染相关的肝硬化（45）。中国大学预后指数（CUPI）认为有6个预后变量，将患者分为3期。作者认为这一分期系统对于存活率的评价优于CLIP评分和Okuda分期，虽然它对于早期患者的区别存在问题，因为最好的1年存活率在50%左右。

传统的TNM分期系统只包含了肿瘤分期相关的变量，经过外科大部分的验证，显示并不能很好的反映预后，不论是手术切除（51）或肝移植（52）。根据557例患者进行肿瘤切除（46，53）后观察的结果，最近提出了修改的建议，包括肿瘤分期和肝纤维化的情况。新的4分期系统可能在肿瘤切除的层次上有所进步，但对于非手术的患者是否适用尚有争议。

关于改进肝癌的分期和预后期望的研究仍然在努力进行，目前在全世界范围内尚无统一的最好分期。也有认为早期肿瘤患者的存活因手术治疗而改变，预后期望应包括手术相关变量。相反，多数晚期肿瘤手术治疗的效果是非常微弱的。在表3中最佳分期存活率的差异（3年存活率80-25%），正说明了一些研究包括了晚期肿瘤患者而这类患者只有非常少数有治疗效果。在这些研究中，治疗变量可能不认为与预后期望相关，所有患者使用相同的变量可能显得更加合适（2，43，45）。无论如何，作为临床目的，将患者分为相关等级，可能很粗糙，但每个等级有一个预后（20），这样更有助于交流。

六 肝细胞性肝癌的治疗

在治疗肝癌患者之前需明确一些情况：无肿瘤肝功能如何？肿瘤的大小形状？患者的一般情况如何，年龄，对生活质量的要求？无肿瘤肝的功能是必需的。在欧洲，大约85-90%的肝癌患者有肝硬化（2,40,42-44），而其余患者常有肝病。没有肝硬化的患者是进行肿瘤切除或其他治疗方法的合适人选，这些方法常损伤肝功能，如化疗栓塞。肝硬化患者比较复杂，肝硬化失代偿的肝癌患者不适合于任何有损伤的方法，不论是手术或放疗。对于这些患者统一认为一线选择是肝移植（20）。Child-Pugh A级只有单一肿瘤的患者在决定肝移植时需要复杂的评价。对这类患者损伤性治疗应该避免，因为将导致肝功能失代偿且预后通常不良。许多选择标准已经被采用，如吲哚花青绿清除率、血清胆红素和门静脉高压（34,55），或转氨酶水平。这些标准已经用来计划切除，且也能推测是否应用化疗栓塞，后者将对无肿瘤肝产生缺血损伤。

在所有的病例中对肿瘤周围的评价，如寻找卫星病灶，门静脉血栓是必需的，可以通过超声、CT或MRI。因为血管造影术的损伤性和其他影像学技术的进步，血管造影术一般作为补充方法。在选择的病例中，应检查是否有肝外扩散如胸部CT扫描或骨扫描。出现门静脉侵犯和转移提示预后较差并且需排除大部分可能的治疗干预（2,42）。最后，在决定某种治疗措施时患者的一般情况必须进行评估。所有的病例中，这些情况应通过对Karnofsky指数或PS实验进行分析，这样能决定终末期患者不适合于多数治疗措施（39）。肝移植患者的选择需根据不同的标准，因为肝功能衰竭（甚至包括普通状态）的变量很少相关，虽然它们可能增加围手术期的死亡率。在这一点上，心血管和肺功能以及其他系统功能的评价是重要的。众观所有因素，临床医生必须考虑到第一可能的手术治疗方法：肿瘤切除、肝移植、经皮肿瘤破坏。

6.1治疗方法

现在极少数治疗方法能将肿瘤完整去除。外科治疗方法在应用适当时能将肿瘤完整去除。经皮治疗方法也被证明能完整的去除肿瘤的重要组成，如果肿瘤大小小于3cm。接受这些方法的患者都被期望已经增加了存活率，虽然这种假设来自观察研究（表4）。没有RCTs比较过这些治疗方法，没有肯定的线索提示最好的结果和最佳经济效益比。因此，对于肝硬化代偿的单一肝癌患者的一线选择至今没有统一，每个研究组应根据自身的资源和技术建立首选的治疗方法（20）。

6.1.1 肿瘤切除

肿瘤切除是没有肝硬化的肝癌患者一线治疗方法。在西方国家只有5％的病例能应用（39）。在20世纪80年代，在肝硬化患者中选择肿瘤切除导致不能接受的存活率，其3年存活率低于50%（56）。现在，这种选择已经被改进以避免产生治疗相关的并发症，如肝功能衰竭。一些研究组认为Child-Pugh A级的单一肿瘤患者是选择的目标人群，但这一粗糙的标准仍与不能接受的死亡率相关。有经验的研究组改进了对患者的选择，建议对于单一无症状的具有良好肝功能储备的肝癌患者（也被称为Child-Pugh 超A）进行切除（34,35,54）。日本学者用吲哚花青绿潴留率来决定最佳患者（54），这种方法在西方国家并不是常规适用。在欧洲，门静脉压力和血清胆红素也被当做对好的指标来选择合适的手术患者（34,55）。临床相关的门静脉高压被定义为肝静脉压力梯度>10mmHg（55），食管静脉曲张，和脾切除后血小板<100,000/mm3。因此，没有门静脉高压且胆红素正常的患者5年存活率能达70%，而存在门静脉高压则使存活率下降至50%，对于更差的患者（门静脉高压和不正常胆红素）下降至25%(34)。5年存活率50%，围手术期死亡率低于3%，已经被认为是这种治疗手段应该具有的最小价值。

尽管切除手术严格的选择合适的患者，但50%的病例在3年中存在肿瘤复发的并发症，进而使远期存活率变差（34,35）。在这些病例中，微血管的侵犯、差的分化程度和卫星灶被认为复发的最好预兆（34）。这些因素可能与肿瘤的复发相关而非新肿瘤的发生。Chen等（38）进行了比较基因组杂交得出了染色体畸变序列从而区分了复发肿瘤（由原肿瘤扩散而来）和新发肝癌（与原肿瘤无关的新病变）。这种基因的改变能将肝内转移灶（35%）与新发肿瘤（35%）区分开，但其余病例中没有特异性。更进一步的分子生物学研究将用来区分每种实体肿瘤的发生率。

术后高复发率使这些患者成为评价术后预防性药物的最好选择。这些方法包括预防肿瘤复发的药物，如辅助化疗/化疗栓塞术，动脉灌注I131-碘化物和合适的免疫治疗，或其他预防新发肿瘤的药物如：视黄醛、IFNs（表4）（14,57-59）。在术前或术后辅助化疗或化疗栓塞术在4个RCTs中并没有显示有任何益处。通过对97例患者的评估证明术前动脉灌注表阿霉素对于肿瘤复发和存活率没有明显的帮助（57）。相反，令人鼓舞的结果是：灌注放射性I131，合适的免疫治疗和非循环中的视黄醛。一个唯一的RCT观察了HBV相关的肝癌患者术后使用灌注放射性I131的治疗，报道了肯定的结果（58）。类似地，通过对150名日本患者注射活性淋巴细胞，观察到合适的免疫治疗能预防术后2年的复发（59）。这是昂贵和复杂的治疗，在临床上难以常规应用。最后，在89例术后（切除或经皮酒精注射）患者中应用视黄醛，发现其防止了新肿瘤的发生（14）。然而，结论只有通过对少数的患者的研究发现得出的，尚需更多实验证实。因此，这些方法尚没有被世界范围接受成为标准的术后预防药物。

6.1.2 肝移植

肝移植已经成为临床上治疗肝移植的方法。在选择合适的患者时，这种方法能同时治疗肿瘤和肝硬化。在20世纪80年代，肝移植后的高复发率（32-54%）和不良结果（5年存活率<40%）与选择标准较宽相关，当时选择标准包括：肉眼血管侵犯、淋巴结转移和肝外扩散（56,60）。这些不满意的数字使部分学者对肝癌患者的选择产生了思考。在90年代肝移植的第二时期面临着这一问题。一些研究组通过选择合适的患者（单发肿瘤直径小于等于5cm或最多3个结节小于等于3cm）报道了5年存活率70%，复发率低于15%（33,34,61）。这些研究显示不仅选择标准严格，而且等待时间小于6个月。TNM分期系统是否是肝癌患者在肝移植前进行分期的有效分期系统是被怀疑的（52）。在这些年，多个中心认为肝移植是早期肝癌的一线选择。然而，理想的患者一旦被确定，一个共同的意见是在术后5年存活率要超过50%（62）。

目前，一种新的情况正变得突出。在所有的国家都出现了供体的缺少，进而导致等待时间延长，降低了原先的好的报道结果。在美国和欧洲的领导组面临等待时间超过12月，器官共享联合网络（UNOS）的数据显示因等待而不能移植的患者数等于有效进行移植的患者数（63）。中途推出率大约占所有病例的20-50%，这对于多数研究组来说是一个重要的临床问题。这一情况也比较广泛，但不频繁，没有肝癌的患者列表，被问及肝脏的分配（供给）情况。在美国，UNOS已经形成一种模式，将肝脏疾病终末期的患者根据综合评分分配，内容包括血清胆红素、凝血活性、肌酐水平和肝病的病因学，对无肿瘤患者，24-29点之间不同的分数对于肝癌患者（64）。在临床实践中，这一原则可能表现为对肝癌患者优先，但真正的矛盾并不清楚。

许多策略正在被计划用来改善肿瘤发展和等待供体之间的矛盾。辅助治疗――经皮肿瘤切除、化疗栓塞或者甚至化疗－－已经在一些观察实验中被评价。目前，没有线索表明这些治疗措施对存活率有益，因此，需要随机实验研究（39）。只有经济－效益比分析6个月存活好处时建议辅助治疗如切除或经皮治疗，而非传统治疗（65）。边缘肝脏、domino和切片肝移植的观点正被改变，只有少部分病例进行了如此操作。

活体供肝肝移植（LDLT）作为一种可行的方法正被采用并改变着尸体供肝肝移植（66）。全世界已经有超过2000例使用了右肝叶进行成人活体肝移植。活体肝移植被认为是能改变早期肝癌的治疗现状，尤其是在需要较长时间等待供体的国家或发展尸体肝移植有困难的地区。然而，虽然供体的束缚没了，但同样需要面临的是供体有0.5%的死亡率和约20%的发病率。目前，包括肝癌的小系列研究已经有发表，但有关它们长期结果的研究尚不清楚（67）。研究分析表明早期肝癌患者在等待超过7个月时活体肝移植比尸体肝移植经济有效（68）。

尸体肝移植的标准选择策略是依赖于严格的肿瘤大小限制。这一策略近期被提出疑问。当肿瘤大到6.5cm或3个肿瘤小于4.5cm时，有报道5年存活率高于70%（69）。几乎同时，西奈山研究组报道了术前扩展了选择策略（肝癌>5cm，肝内门静脉受累）（70）。在80例患者中，只有43例患者有效的进行了肝移植，5年存活率44%（55%为5-7cm肝癌）（70）。这些发现更加坚定了在选择患者时要根据术前的分期，而非病理发现。这可能能避免不公平的情况，尤其在供体缺乏时。相反，扩展的选择策略可能能适用于活体肝移植，这种移植被认为是没有等待时间的没有使用限制的方法。一套扩展的策略已经被计划，希望能不仅在单一肿瘤《7cm，三个结节《5cm，五个结节《3cm的患者中5年存活率达50%，而且在根据传统策略任何治疗超过6个月的患者中达到相同效果（39）。

6.1.3 经皮治疗

经皮治疗被认为是创伤最小的治疗方法，是非手术治疗肝癌的最好选项（39，71-74）（表4）。肿瘤的切除通过使用化学物质（酒精、乙酸）或通过改变肿瘤细胞的温度（射频、微波、激光、冷冻消融）。经皮酒精注射（PEI）在70%的《3cm的肝癌患者中有完全反应，被认为是金标准治疗（39,71）。选择Child-Pugh A患者治疗5年存活率达50%（35,71）。射频消融技术的广泛使用逐渐替代了酒精注射，根据所用发动机的不同，既可用单或多电极头电极，也可用带有J-钩的单电极。它既可经皮肤使用，也可通过腹腔镜或在剖腹术中应用，有报道，它对患者所产生的反应至少能同酒精注射相同，在少量对话（sessions）上更显著（72）。RF提供了对3cm以上肿瘤的抗肿瘤好处，而经皮酒精注射并不能破坏肿瘤内的分隔。目前，从一项88例患者的研究组中观察发现肿瘤直径在3.5cm以下，通过RF治疗5年存活率为33%（73）。然而，RF切除肿瘤的好处与经皮酒精注射的比较尚需通过大型的RCT来评价。其余治疗方法要么与较高的并发症（如冷冻消融术）发生率有关，或者没有被证明有任何好处（微波凝固术），要么尚在实验阶段。

治疗反应的预测不仅在于大小（《3cm）（74）而且在病变的形状（完整包膜或侵犯）（71）。Kojiro（36）最近描述了106例切除的直径小于2cm的肝癌的病理。在多数肿瘤的常见类型（很清楚的结节类型）中，局部转移（距离结节《10mm）观察到10%的病例，显微镜下发现门静脉侵犯高达25%。这种情况提供了一个原则，在肿瘤周围建议1cm安全环，尤其是肿瘤大于2cm，不管是否经皮治疗的使用。

肝癌治疗反应的评价，尤其是经皮肿瘤切除，是非常麻烦的。反应的定义是根据已有的通常的评价策略来决定的，在不同的实验中能够取不同的指标比较。根据应用的策略反应率各样，为了后期治疗失败和局部复发建立了定义。传统的WHO的策略已经变得不统一使用（75）。最近，国立癌症研究所（the National Cancer Institute）采用的标准策略称为固体肿瘤反应评价策略（RECIST）（76）。同样的，欧洲肝脏研究会肝癌专家组建议使用修改的WHO策略（20）（表5）。简言之，三种考虑通过这种规定被采用：（1）治疗4周后通过螺旋CT或MRI来评价术后反应被认为是金标准；（2）测量能生长的肿瘤（通过螺旋CT鉴定发现面积增大）直径，而非所有肿瘤直径变化；（3）局部复发被认为是治疗失败。这些指南的目的在于能统一在肝癌领域所使用的策略。

6.2 姑息治疗

西方国家，大部分肝癌患者诊断时已经在晚期，通过不统一的医疗设备进行治疗，很少能达到完全反应（39，50）。在过去的25年中，缺乏对这些患者标准治疗的二期设计和预期实验。最近对过去治疗未切除肝癌的随机实验的系统回顾，已经对所有治疗类型得出了61个研究评价（77）。这项研究表明没有大型的包括超过1000个样本的随机研究，那被认为是治疗线索的主要来源，只有少数几个研究超过了100例患者，样本的大小被认为是在研究稀有疾病时刚刚能接受的水平。在所有的研究中，只有26个研究包括了保守治疗的控制组，这在研究鉴定存活率好处时被认为是必须的（20）。这些研究中分析了下列各项治疗的效果：栓塞术、化疗栓塞术、动脉或全身化疗、局部I131放射治疗、质子束放疗、激素化合物、免疫治疗和其他治疗方法（表4）。

因缺乏大型的RCTs，固体肿瘤经过某些治疗措施后对存活率的好处只能从小型RCTs的meta-分析中获得（78）。这种技术使有用信息得到整合，从而能对某些没有足够样本大小的简单研究中的治疗效果提供评价。需要操作meta分析的情况也在肝癌领域应用。首先，需要足够的患者加入一设计良好的RCTs中以评价某一干预措施的效果。同一病例，两种治疗措施，栓塞术/化疗栓塞术和tamoxifen。所有其他治疗手段都已被评价，在一系列小研究中，这些小研究提供了单纯的结论并没有足够的统计意义。这只是说明没有足够多的数据来说明这些治疗的效果，而并不是得出它们没有效果的结论。这是关于局部I131放射治疗、奥曲肽、IFN的免疫治疗的例子。原先实验中关于IFN（79）和奥曲肽（80）的可喜的结果最近发表了相反的阴性结果（81,82）。其次，在以前的实验中只有少部分实验包含了没有治疗的对照组，这是描述存活好处所必须的。动脉内化疗已经在10个RCTs中被评价，但只有其中两个包括118例患者比较了积极和非积极治疗（83,84）。尽管这种治疗获得了20-30%的反应率，但并不能获得肯定的关于存活率好处的结论，尚需更多的观察。类似的地，全身化疗已经在9个RCTs中有评价，但只有2个包括非治疗对照组（85,86）。关于这种治疗对于存活的好处尚缺乏，只有5-15%的病例有反应，且伴随这相关的毒性。

其他关于治疗分析和目标人群研究必须考虑，它们是同源的。例如，一些治疗能通过肝动脉给予。栓塞术/化疗栓塞术目的在于破坏动脉血供导致组织缺血坏死，然而，动脉化疗也称lipiodolization，目的只在于提供化疗药而非阻断血流。这两种治疗方法太不一样，所以不能在一块分析，正如在以前Meta-分析中所期望的那样（87）。

6.2.1 动脉栓塞术

动脉栓塞术对于不适合于放疗的患者最广泛使用的治疗方法。栓塞药物，通常是明胶，可能给予相关动脉化疗药物与碘化物（lipiodol）的混合物。阿霉素、丝裂霉素、顺铂是最广泛应用的抗肿瘤药物。二期实验已经估计了部分反应率范围在20-70%，不论有或无相关的化疗。可观的抗肿瘤效果刺激着一些研究组进行预期实验。目前，有7个RCTs正在比较栓塞术和传统的治疗/亚合适治疗，包括了总共518位患者（88-94）。这些实验中的5个评价了阿霉素和顺铂进行化疗栓塞的效果。动脉栓塞术是一类非常有效的抗肿瘤治疗方法，在15-55％的患者中获得了部分反应，有效的延缓了肿瘤的进展，阻止了肿瘤血管改变（88-94）。在最近的两个实验中报道了化疗栓塞对于存活的好处（92,93），虽然这种趋势早在以前的实验中被认识（90）。对所有数据的meta分析显示了栓塞术/化疗栓塞术与对照组相比对于存活率的有益效果（77）（表6）。治疗组2年存活率是41%，而对照组是27%，化疗栓塞术而并非单独栓塞术的存活率有显著差异。

随时间的推移而反应仍维持，存活益处可能从中而来。然而，治疗反应者的益处获得并不能抵消治疗诱导的肝功能衰竭。最重要的副反应相关的非肿瘤肝组织的缺血坏死。这尤其打击了肝功能失代偿或肝功能衰竭（Child-Pugh’s B-C）的患者，在这种情况下，这种治疗方法不能推荐。是否病因学（病毒性肝炎或酒精性肝硬化）影响着治疗反应是一个值得更多观察的项目。从所有的这些数据看，化疗栓塞术对于未切除的肝癌患者群组可以推荐，因为可能对存活率有益处。那些人中最合适的人选是有肝功能储备、多结节肿瘤没有症状、没有血管侵犯或肝外扩散。

抗雌激素药物治疗晚期肝癌的观点也是值得争论的。目前，7个RCTs已经他莫昔芬（tamoxifen）与传统治疗进行了比较，包括了898例患者。这些研究的meta分析显示他莫昔芬缺乏抗肿瘤的效果以及对存活率的益处（77）。在90年代早期报道的经敏感性分析得出他莫息昔芬正面作用结论是一些低质量的实验结果（95,96），之后再也没有在设计良好的随机对照实验中被观察到（97）。

七 肝细胞性肝癌的前瞻

尽管在最近一些年中，肝癌的总体存活率有所进步，但该病的预后仍不乐观。肝移植提供了长期存活的期望，但只能在发达国家的少数患者中应用。其他治疗方法如肿瘤切除或经皮肿瘤切除，但并没有排除3年复发的发生。这种情况可能在将来几年有所改观，因为如下的原因：对HCV和HBV患者进行抗病毒治疗降低了患者发展为肝硬化的比例，减少了肝癌的发展。在硬化肝中，化学预防和早期分子诊断的进步，对高危患者非常有益。如今，鉴别那些肝癌高危的肝硬化患者已经成为可能。将来，将有更多更精确关于危险因素的知识，以有助于根据肝癌的发病率将患者分类。在这种理想情况下，化学预防和监测将根据危险程度而变的简洁明了。预期实验应能明确化学预防或抗病毒治疗在诱导小肿瘤消失（肿块消失）是否有效，正如已报道的视黄醛一样。这可能非常有效的预防肝癌。最后，随着监测的进步，随诊制度和影像学技术，认识1cm的肿瘤将成为可能。建立癌前病变和原位癌的分子结构图是必需的，这将能提供肝癌的分子学诊断，分子生物学为肝标本和外周学中蛋白研究提供了可行的工具和手段来达到目的。

肝癌的治疗将也有进步。肝癌诊断的进步与无创外科技术的应用，如腹腔镜切除，可能能增加这一技术的应用。类似，通过split肝移植和活体肝移植患者数目的将有轻度增加。新的辅助治疗对于在等待时间中减少肿瘤生长需更多客观的评价和比较。最近有报道显示经皮治疗至少对于小肿瘤有帮助，同时经皮治疗技术的进步使其应用被更广泛的关注。尽管新技术各种各样如经动脉酒精注射，经皮酒精注射已经显示了其限制性。RF对于在3cm以上肿瘤时可能能显示其优越性，而经皮酒精注射并不能破坏肿瘤内的分隔。应用MRI而测量肝内的温度将成为可能，从而推测将来通过开放式MRI引导实时体温监测来手术操作。在更长的时间里，更多的物质设备将能通过超声来达到温度损伤。

尽管广泛筛查，一些患者仍然在晚期才被诊断，寻找非常有效的治疗方法是必需的。我们必需记住肝癌常发生在硬化肝中，两种疾病都表现的非常难治疗。例如，有利于肝细胞凋亡的药物对于有活跃炎症的患者是有害的。增加血管生成，在多数肿瘤中即使非常明显，也存在或推测对肝硬化患者肝组织缺氧有好处。因此，目的在于阻断血管内皮生长因子的新的抗血管生成药物的实验需小心进行。利用T细胞对肿瘤抗原敏感性的免疫治疗已经用于预防肿瘤切除后的复发（59），并且有望能推广到其他方面。通过将基因转移到干细胞来诱导肿瘤特异性效应T细胞的免疫基因治疗在固体肿瘤上已经得到有希望的结果（98）。其他类型的基因治疗如在肿瘤内免疫刺激细胞因子需给出观察治疗和毒性向量的原理。以存活率为首要观察点的大型RCTs的迫在眉睫。

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