胃癌靶向药物甲磺酸阿帕替尼(艾坦)适应症及不良反应处理

甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。推荐剂量：850mg或者750mg或者500mg（体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情增加剂量），每日1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

甲磺酸阿帕替尼片常见的严重副作用均为血压升高、蛋白尿、手足综合征、乏力、白细胞减少、血小板减少、上消化道出血等。

1 不良反应概述 阿帕替尼常见不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

阿帕替尼不良反应类型与索拉非尼等小分子靶向药物一致；

高血压、蛋白尿和手足综合征是最常见的不良事件；

大部分不良反应是一过性或可逆的

2 一般不良反应

2.1 乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。

一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

2.2 腹泻

CTCAE之腹泻分级

服用艾坦期间如发生1/2级腹泻可服用黄连素片，必要时加上思密达口服；如发生3/4级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。

3 特别关注的不良反应

3.1 高血压

3.1.1 发生情况

3.1.2 防治建议 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能＜140/90mmHg。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后2周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整艾坦剂量。如发生3/4级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。对于高血压危象的患者，发生期间应停用艾坦。

3.2 蛋白尿

3.2.1 发生情况

临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿，当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。

3.2.2 防治建议 建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医。如发生≥2级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍持续，建议停药。

3.3 手足皮肤反应

3.3.1 发生情况

手足综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用艾坦后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1-2级）。1级手足综合征定义为出现下列任一现象：手和或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2级定义为手和或足的疼痛性红斑和肿胀和或影响患者日常工作的不适；3级定义为手和或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。

3.3.2 防治建议　教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，如果发生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持对症治疗，包括：加强皮肤护理，保存皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次≥2级的手足综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见：用法用量），如不良反应仍继续，建议停药。

3.4 出血

对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血。

总结：嘱托患者：

1.治疗初期的2周内，每天测血压3次（早中晚）, 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg，若血压升高，至心血管科就诊。降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）

2.最初2个月内每2周检查1次尿常规，若尿蛋白2+，需查24小时尿蛋白定量，发生蛋白尿时，要及时肾内科就诊，之后每4周检查1 次尿常规

3.每周复查血常规2次，如白细胞低于2.0*10^9/L，中性粒细胞低于1.0*10^9/L，血小板低于75*10^9/L，及时就诊；每两周复查肝肾功能电解质，若乏力明显请查甲状腺功能

4.服药期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤；避免进食辛辣、刺激性食物

总结

1.阿帕替尼为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-2胞内段，同时抑制受体酪氨酸激酶(RTK)如c-kit、RET和c-src

2.阿帕替尼单药能将中位总生存延长，中位无进展生存延长

3.用于国人晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的

4.说明书推荐的剂量为850 mg qd，实际使用750 mg qd为多

5.体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情增加剂量

6.最常见的3/4级不良反应：手足综合症、蛋白尿、高血压

7.常见的不良反应：高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、食欲减退、腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少

8.发生1/2级不良反应时维持原剂量水平，3/4级不良反应时暂停阿帕替尼,待恢复至≤ 1级时下调一个剂量等级（850-750-500-375-250-0）

9.降血压推荐采用ACEI及ARB，不建议采用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）

10.乏力明显时不要忘检测甲状腺功能

11.阿帕替尼联合化疗暂无循证医学依据（罕见案例尼达尼布联合多西紫杉醇二线治疗NSCLC）

12.肺癌、肝癌III期临床研究结果值得期待