12个“问”与“答”详解痛风和降尿酸治疗药物

今天是4月20日，每年一度的“420高尿酸日”。本文将着重介绍痛风和降尿酸治疗药物的那些事儿。老规矩，我们还是以问答的形式展开。

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痛风治疗的目标是什么？

2017年风湿界知名学术期刊ARD杂志提出了痛风达标治疗的策略，文中指出，痛风的治疗目标应包括：血尿酸水平的控制、痛风石（沉积负荷）的量减少/消失、疼痛减轻、预防/杜绝再次发作、防治合并症。

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痛风不治疗会有什么后果？

痛风的急性发作疼痛剧烈，来去如风，所以患者往往也更注重急性期的抗炎止痛，而事实上，痛风缓解期/慢性期血尿酸水平的控制和合并症的防治才是治疗的重中之重。如不规律控制血尿酸，痛风易复发,反复发作后,可累及多个关节，并导致关节畸形。高尿酸血症除了可能引发痛风外，还与肥胖、高血压病、冠心病、高脂血症、脂肪肝和糖尿病等代谢相关疾病有密切的关系。少数患者以肾结石起病,可有腰痛、血尿等症状,严重者还可引起肾功能衰竭、肾小球局灶节段硬化、肾间质纤维化等病变。越来越多的证据表明,高尿酸血症会加速肾功能衰竭的速度。简而言之，如果痛风长期放任不管，那么则有可能会损伤身体的重要脏器——心脏病、糖尿病、脂肪肝、肾衰竭都不会缺席！

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痛风急性期抗炎就是使用抗生素吗？

中国痛风的治疗确实有待进一步规范。痛风的发病机制，是血尿酸水平骤升或骤降引起的尿酸盐结晶不稳定所致的炎症，与细菌感染没有半毛钱的关系，所以，在痛风急性期的治疗中应用抗生素，绝对是抗生素的滥用！中国痛风治疗现状确实值得我们担忧，时至今日，资讯高度发达，循证医学依据随手可得，然而还有不少医生治疗痛风急性期，还是立足于抗生素+地塞米松，这种做法我竟然无言以对。地塞米松属于糖皮质激素类药物，糖皮质激素确实是痛风急性期治疗药物之一，但是，地塞米松属于长效激素，在痛风急性期治疗，我们更推荐选择中效的泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。因此，“抗生素+地塞米松”的做法，如果下次有医生这样给你处方，除非有特殊原因，请坚决的say“NO！”

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痛风急性期治疗的正确打开方式是什么？

如上图所示，痛风急性期的治疗，常用的药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱、以及激素。NSAIDs类药物，也就是我们日常常用到的双氯芬酸钠、塞来昔布、依托考昔等药物。糖皮质激素我们在上文已经说过了，一般选择中效的泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，也可以考虑针剂的激素单剂治疗。急性期治疗的选择取决于患者现在存在的共患病、过去治疗的疗效以及患者的选择。根据患者的症状、起病时间、累及关节数目决定单药还是双药联合使用。对于无基础疾病的患者，一般可以采用NSAIDs或秋水仙碱作为首选药物，如存在肾功能损害，则应优先考虑使用激素治疗。

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有些痛风迁延不愈或较难控制怎么办？

一般典型的痛风，如累及大拇趾关节或踝关节，只需使用上述介绍药物中的一种药。效果不佳时可以在三种药物之间换用另一种药物或者联合两种药物治疗，但激素和NSAIDs同时使用因为会增加消化道溃疡和出血的风险一般不建议联合用药。

对于难控制的急性发作，国外有白介素-1受体阻滞剂如阿那白滞素或卡那单抗可以选择，但在中国上述药物并未上市。对于实在难控制的急性痛风发作，有部分的文献报道/实际上我们临床中也会用到，可以考虑使用生物制剂TNF-a抑制剂进行控制。

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秋水仙碱很毒吗？

中国秋水仙碱药物说明书推荐的使用剂量是：急性期成人常用量1.一次1mg，一日3次，症状缓解过后酌情减量或2.每1-2小时服0.5-1mg，直到关节症状缓解，或出现腹泻或呕吐。按说明书的用量，实际上已经超量了，自然副作用很大，很“毒”。研究早已证实，小剂量使用秋水仙碱，与大剂量使用治疗效果（正作用）相同，但副作用却大大减少。秋水仙碱用药的正确姿势应该是：1.应该在起病24小时内，最迟不超过48小时内服用负荷量1.0mg，1小时后再服0.5mg，第三次药在12小时后服用，剂量为0.5mg每天一次或每天两次；或2.临床中第一种用法患者记起来往往比较吃力，为了方便患者更好的遵从医嘱，我们也会建议起始用量为0.5mg，一日3次用药，症状缓解后减量停药。秋水仙碱在中国由于错误的用法已经在民众中被妖魔化了，实际上，应用得当，秋水仙碱是一个非常好的药物。在美国只有一个秋水仙碱生产商的品牌获批使用，据报告FDA批准的产品的成本为每片4.30美元，折合人民币27元一片。而在中国这么物美价廉的药物，竟然就被妖魔化了而被大众拒绝使用。

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痛风降尿酸治疗的目标是多少？有什么药物可以选择？

痛风的病因是高尿酸血症，因此治疗的最重要的靶点是控制尿酸。通过生活方式干预及药物治疗，我们把血尿酸水平长期控制到目标值（根据个体情况为360或300μmol/L）以下，就可以逐渐把关节腔内的尿酸盐结晶溶解，当这些晶体经过降尿酸治疗溶解干净以后，我们继续使血尿酸水平持续达标不产生新的结晶，那么，痛风就可以不再发作了。

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降尿酸治疗有什么药物可以选择？

欧美的痛风指南和管理推荐，首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他），次选丙磺舒，也可以联合用药。而中国和日本的指南则推荐抑制生成及促尿酸排泄药（苯溴马隆）均是一线用药。

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别嘌醇有什么优缺点？

别嘌醇是最经典的降尿酸治疗药物，优点是经济实惠，作用效果确切，剂量可调控，根据个体耐受性，从100mg/D到600mg/D调整药物用量。缺点是该药存在一定的肝肾功能损害的风险，但这并不是我们所担心的，只要规律监测，别嘌醇所致的肝肾功能损害属于可控范围。我们更为担心的，是别嘌醇的严重过敏现象，约2%的人对别嘌醇过敏，其中1%属于严重过敏，严重者可出现Stevens-Johnson综合征（SJS），甚至威胁生命。然而，得益于医学的发展，现在欧美、香港及笔者所在的卓正诊所，均要求使用别嘌醇前需检测HLA-B*5801基因，预期判断患者用药可能出现的风险，大大提高了用药的安全性。不过，需要指出的是，HLA-B*5801基因筛查正常也并不能完全排除SJS的风险，有HLA-B*5801基因筛查正常但发生SJS的文献报道。

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非布司他有什么优缺点？

2013年非布司他在中国上市，其优点是降尿酸治疗疗效确切，优于别嘌醇和苯溴马隆。而且，对肾功能损伤更小，SJS的风险也低于别嘌醇。说到缺点，现有的研究中，关于非布司他的不良反应，有三方面比较值得我们关注。

1. 首先，是非布司他的肝功能损害，使用非布司他降尿酸治疗导致中止治疗最常见的不良反应是肝功能损害，非布司他治疗出现肝功能损害概率与别嘌醇相当。笔者从2013年非布司他在中国上市后就开始使用该药，在临床研究中分析了非布司他治疗与肝功能损害的相关危险因素，并建立了非布司他用药肝功能损害的评分体系，相关研究结果已在2017年在迪拜举办的亚太风湿病学年会（APLAR-2017）发布。晚近，笔者又进一步在临床实践中探讨了非布司他用药肝功能损害的预防性措施，相关结果也将在2018年在荷兰举办的欧洲风湿病学年会（EULAR-2018）上发表。总体而言，在使用非布司他时，只要有经验的医生预先评估并采取预防措施，合理用药，一般极少发生严重的肝功能损害。

2. 非布司他使用的第二个常见不良反应是可能增加痛风急性发作的风险。这个问题通过规范预防性抗炎治疗可避免。

3. 非布司他使用第三个可能存在的不良反应是心血管风险，在CARES研究发布时，笔者已撰文《CARES研究解谜，如何理解非布司他的安全性？》进行详细说明，这里不在赘述，结论是：对于大多数人，非布司他并不增加心血管意外风险。如果患者年龄较大（男性≥50岁或女性≥55岁），且以往曾有以下病史：心肌梗死、曾需住院治疗的不稳定型心绞痛、冠脉或大脑血管再生术后、卒中、曾需住院治疗的短暂性脑缺血发作、周围血管疾病、合并微血管病变或大血管病变的糖尿病，并且该患者同时在应用阿司匹林或NSAIDs，那么我们考虑使用非布司他时应小心谨慎，关注心血管事件风险。非以上高危人群，则非布司他的应用不受限制。

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苯溴马隆有什么优缺点？

苯溴马隆的降尿酸治疗作用力度其实也是不错的，尤其中国人群中，部分患者起病是由于尿酸排出的减少，对这部分患者，使用苯溴马隆效果是不错的。但是，需要注意的是，尿路结石病史以及肾功能损害是一线单用苯溴马隆药物的禁忌。在使用促尿酸排泄药物期间应监测尿酸碱度，尿液PH宜控制于6.2-6.8之间，如尿PH过酸，应酌情使用药物碱化尿液，在摄入足够水分的基础上，考虑碱化尿液以减少尿路结石风险。

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秋水仙碱不降尿酸，非急性期为什么还要用？

并不是只有尿酸升高时才会发作痛风，在尿酸下降剧烈时，同样会诱发痛风发作。在使用降尿酸药物之初，尿酸急剧下降，如不使用恰当的药物进行预防性抗炎，则容易引起痛风的反复发作。因此，目前国内外指南及推荐，均建议在开始使用降尿酸治疗药物时，需同时服用小剂量秋水仙碱预防性抗炎治疗。如果使用秋水仙碱有禁忌或者不能耐受，也可以考虑使用小剂量激素预防性抗炎。笔者曾对痛风降尿酸治疗预防性抗炎方案进行探讨研究，相关结果也已在APLAR-2017年会上发布，并已正式发表在《Modern Rheumatology》（现代风湿病学）杂志。