迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的价值

迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的价值上海交通大学医学院附属仁济医院功能神经科刘强强

刘强强 综述  徐纪文 审校

作者单位： 200127，上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科

【关键词】  癫痫；  迷走神经刺激 ；治疗     【中图分类号】 R742.1

Value of vagus nerve stimulation in the treatment for medically intractable epilepsy

LIU qiang-qiang,   XU ji-wen.

Department of Neurosurgery, Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai,200127, China

【Key words】Epilepsy；Vagus Nerve Stimulation； Therapy

尽管目前癫痫的药物治疗已取得较大进展，但仍有约20%~30%的病人对癫痫药物治疗反应差、癫痫发作难以有效控制，即所谓的药物难治性癫痫。癫痫病灶切除术是治疗药物难治性癫痫的有效方法，但并非所有患者均能找到确切病灶，而且部分患者手术后效果不佳。1988年，Penry等首次将迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation，VNS)用于治疗药物难治性部分性癫痫，为药物难治性癫痫提供了一种新的治疗方法。

一、VNS抗癫痫机制

颈部迷走神经可分为内脏传入纤维和内脏传出纤维两部分。目前研究已证实迷走神经传出纤维与VNS抗癫痫作用无关。Zabara[1]将迷走神经刺激部位远端的神经干切断，发现VNS抗癫痫作用无变化。Krah等[2]用辣椒素损毁迷走神经刺激部位远端的传出纤维，同样发现其抗癫痫作用无变化。提示VNS的抗癫痫作用与迷走神经传入纤维有关，通过传入纤维将电刺激传入脑组织后起抗癫痫作用。

蓝斑核和孤束核是迷走神经传导通路中的重要核团，可能在VNS抗癫痫的机制中有重要作用。Krahl等[3]用利多卡因对双侧蓝斑核进行局部麻醉以及用6-羟多巴胺慢性消耗双侧蓝斑核去甲肾上腺素，发现VNS抗癫痫的作用被抑制。而在其他迷走神经投射通路上进行同样的试验，发现VNS抗癫痫作用未变化。提示蓝斑核及去甲肾上腺素与VNS抗癫痫机制有关。Walker等[4]用γ-氨基丁酸或谷氨酸盐等抑制孤束核的输出功能，发现小鼠对戊四氮诱导的癫痫的易感性降低。因此可以推测孤束核与传递及调节VNS的抗癫痫作用有关。蓝斑核和孤束核在VNS机制中的具体作用也是今后研究方向之一。

癫痫发作是由大脑神经元异常和过度超同步化放电所引起的临床症状。1938年，Bailey等在动物实验中发现刺激猫的迷走神经可以使脑电图去同步化。1985年，Zabara首次提出刺激迷走神经可以控制癫痫的假设，推测其机制为使超同步化的异常放电去同步化。随后的动物实验中还发现刺激迷走神经还可以使癫痫动物模型的癫痫样放电减少。Wang等[5]在人体研究中也发现了类似结果。他们在VNS开机时、临时关机和重新开机三个时间段对接受VNS治疗患者的发作间期脑电图进行研究。发现临时关机时的脑电图癫痫样放电多于开机时和重新开机时(P<0.01)，而开机时和重新开机时两者间的癫痫样放电改变无统计学意义(p>0.05)。

迷走神经刺激时间的延长，其抗癫痫作用也可以逐步增加。Yang等[6]研究发现左侧迷走神经刺激可以抑制青霉素诱导动物模型的癫痫发作。同时随着迷走神经刺激时间的延长，迷走神经刺激的抑制癫痫作用也增加。这与临床疗效相符合，但具体机制有待进一步研究。

二、临床应用

VNS应用于临床已经有20余年，目前已有超过60000例患者接受该治疗。大多数研究报道[7-16]约有40%-50%的患者发作频率减少在50%或者更高，但发作完全停止的比例较低，约在5%-15%左右。同时研究发现随着刺激时间的增加，疗效也有一定的增加，而且对患者生活质量也有一定程度的提高[17]。下文就VNS的手术指征、在不同人群中的疗效、刺激参数设置、安全性等方面进行介绍，并将其与其他电刺激方法就行比较。

1.       手术指征

目前对VNS的手术指征无统一的认识，综合多数的文献资料及报道结果可以得出如下结论。

手术适应征主要包括：①药物难治性癫痫；②部分性癫痫或者全身性癫痫；③双侧半球起源的药物难治性癫痫，但患者不愿行开颅手术；④病灶切除术等癫痫手术失败后。

手术禁征包括：存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、消化性溃疡以及全身状况不佳者。

2.       临床疗效

癫痫发作次数减少是评价VNS疗效的重要指标。Amar等[7]对3822例VNS患者发作频率减少情况进行随访，发现治疗24月后发作频率减少≥50%、≥75%和≥90%患者的比例分别为62.2%、43.7%和26.8%，同时有8.3%的患者发作停止。同时将发作减少程度与刺激时间之间的关系进行分析，发现在VNS治疗3月、6月、12月、18月以及24月后患者发作频率平均减少程度逐渐增加，分别为47.0%、52.9%、60.0%、62.7%和66.7%。

2.1 全身性癫痫患者   VNS起初被应用于治疗部分性癫痫，但许多文献报道对全身性癫痫同样有效。Kostov等[8]报道全身性癫痫VNS治疗后发作平均减少61%(P=0.0002)。其中全身强直阵挛发作平均减少62%(P=0.0020)，非典型失神发作平均减少58%(P=0.0003)，肌阵挛发作减少40%(P=0.0625)。Nei等[9]报道有50%的患者发作频率平均减少≥50%，33%的患者发作频率平均减少≥80%。提示VNS对全身性癫痫同样适用。

2.2 儿童患者  早期VNS主要用于治疗成人难治性癫痫，目前许多研究将VNS用于青少年和儿童患者，发现效果与成人相似而且对某些特定类型癫痫综合症疗效较好。Coykendall等[10]报道21例儿童接受VNS治疗后1年的结果：13例患者发作频率减少>50%，其中6例发作频率减少>90%，同时与年龄>12岁的患者进行比较，发现两组间疗效的差异无统计学意义。Arhan等[11]也报道了相似的结果。他们对24例接受VNS的儿童进行了长期随访，VNS治疗后第1年、3年和7年的平均发作减少率分别为32%、50.4%和61.6%；而且年龄>12岁和年龄<12的两组之间发作减少无统计学差异。saneto等[12]报道了43例年龄<12岁儿童VNS治疗后的结果，发作频率平均减少55%，其中37%的患者发作频率减少≥90%。Lennox-Gastaut Syndrome(LGS)是儿童中较常见和最具耐药性的癫痫综合征之一，而许多文献报道VNS对LGS疗效较好。Kostov等[13]报道了30例LGS患者接受VNS治疗后的疗效。该组儿童发作频率平均减少60.6%，其中失张力发作平均减少80.8%，强直发作平均减少73.3%，全身强直阵挛发作平均减少57.4%。 Shahwan等[14]报道9例LGS儿童VNS治疗后的疗效较理想，7例发作频率减少>50%。You等[15]报道VNS和胼胝体切开术对LGS的疗效相似，有70%的患者接受VNS治疗12月后发作频率减少>50%。

2.3 手术“失败”患者   目前对癫痫手术“失败”的患者缺乏其他有效的治疗方法，而VNS可以获得约30%-60%的发作频率减少。Amar等[7]对921例开颅癫痫手术“失败”后接受VNS治疗的患者进行了长期随访。发现在术后3月、6月、12月、18月以及24月时患者发作频率平均减少程度分别为42.5%、42.9%、45.7%、52.0%和50.5%。同时将该组中脑叶切除手术和胼胝体切开术的患者进行比较，发现两组在3月、6月、12月、18月以及24月时患者发作频率平均减少程度分别为：36.0%、33.8%、38.7%、50.7%、6.5%和51.3%，51.4%、55.7%、50.0%、32.1%，而且两组间差异无统计学意义。因此对各种不同癫痫手术“失败”的患者VNS是一种值得推荐的治疗方法。

2.4 生活质量  VNS除了减少发作频率以外，对患者生活质量的改善也有重要作用[17]，而且生活质量的改善与发作频率和程度的改变没有相关性。McLachlan等[16]通过癫痫患者生活质量评分表-89(Quality of Life in Epilepsy Questionnaire-89)对患者术前和术后1年的生活质量情况进行评估。患者生活质量评分从术前60.9上升到术后67.3，两者有统计学意义(p<0.01)。而且这些生活质量的改善与发作频率和程度的改变没有相关性。同时有84%的患者自我感觉明显好转，43%的患者抗癫痫药使用量减少。kostov等[8]报道称患者抗癫痫药物服用量从术前的平均2.3种降至术后的平均1.7种。VNS可减少部分患者抗癫痫药物的服用量，从而减少部分药物的副作用，因此可能与患者生活质量的改善也有一定的联系。

3.       刺激参数设置

通常需在植入刺激设备后2周左右开机刺激，以利于植入过程中迷走神经损伤的恢复。目前尚无明确的刺激参数标准，需要根据个体化原则进行调节。推荐的起始刺激参数为：电流强度0.25mA，频率30Hz，刺激时间30s，间歇时间5min，脉宽500μs。刺激的电流强度从0.25mA逐渐递增至1.0～1.5mA的有效刺激强度。国外研究[19]提示：刺激电流的增加和发作减少之间没有明确的联系，很多患者在电流低于1.0mA即可获得良好的疗效，只有少数患者可在电流增大后效果改善。同时随着电流的增加，并发症发生率也随之增加。此外也有少数研究报道[8，14]建议对常规参数刺激反应差的患者可以使用快速周期进行刺激(刺激时间7s，间歇时间12-18s)，部分患者可以获得较好的疗效。因此推荐电流和频率脉宽等综合调节来获得最佳疗效。术后参数的调节对于取得较好效果有决定性作用。

4.       安全性

VNS的安全性已经得到了大量研究的肯定，患者对VNS的耐受良好，副作用及并发症较少见。Stemper等[20]将VNS对心率、血压和呼吸等方面的影响进行了评估，发现VNS后患者的心率、血压和呼吸无明显变化。VNS手术一般将刺激电极放置于左侧颈部迷走神经，但对于部分不适宜放置于左侧的患者，动物实验及临床研究证实右侧迷走神经刺激同样安全、有效，但建议在心电图监测下调试刺激参数[21]。

手术本身的并发症包括：切口感染，术中发生心动过缓等。切口感染主要发生在胸部，可以先移除脉冲发射器，在感染控制后再次植入。术中发生心动过缓主要发生的仪器测试时，一般不需中止手术。

术后副作用通常发生在实际刺激时，而且随着时间延长，患者可逐渐适应。副作用主要包括：声音嘶哑，声音变化，咳嗽以及喉咙或胸部的刺痛和麻木等[7，14，18]。这些副作用通常可以通过降低电流强度来控制。罕见的副作用包括左侧声带麻痹和轻度面部无力，这可能与颈部切口过高有关。随着外科手术技术的进步，这些情况相当罕见。此外体重下降也有报道[14]。

5.       与其他电刺激方法比较

20世纪中叶，在不同动物癫痫模型上发现小脑电刺激有抗癫痫作用。1976年，Cooper等首次将慢性小脑刺激(Chronic cerebellar stimulation, CCS)用于治疗药物难治性癫痫，发现67％的患者癫痫发作频率减少＞50％，而且电刺激小脑前叶的效果好于小脑后叶。但是随后三项临床对照试验相继认为CCS无效。最近一项针对5例患者的长期临床对照试验发现[22]，CCS治疗6月后患者全身性强直阵挛发作平均减少41％，强直发作平均减少43％。这种对癫痫的抑制作用在刺激停止后仍然存在，直至2年时全身性强直阵挛发作仍比刺激前减少24％。总之，CCS对癫痫患者疗效未得到完全肯定，未能进行大样本病例研究；而且CCS为开颅手术，并发症较多如：颅内血肿、脑脊液漏、感染、头痛及小脑损伤等。因此CCS逐渐被更安全、更有效的VNS代替。

1985 年Cooper和Upton首先将慢性丘脑核团电刺激术用于治疗药物难治性癫痫患者， 随后许多学者逐渐开展深部脑刺激(Deep brain stimulation, DBS)治疗癫痫方面的研究，并取得了一定的疗效。目前常见的刺激靶点包括：丘脑中央中核和前核、丘脑底核、尾状核以及海马等。与CCS相似，目前DBS在治疗癫痫方面积累的病例较少，而且DBS属于颅内电刺激，手术风险及并发症相对高于VNS。但DBS可以根据癫痫发作类型和致痫灶位置不同而选择不同的刺激靶点，可能比VNS更有针对性。目前缺乏两者间随机对照研究来评判哪种方式更有效。因此需要进一步的研究来证实DBS对癫痫的有效性。

三、展望

VNS是一种治疗药物难治性癫痫的有效、安全的方法。其确切的机制需要进一步研究，同时需要制定精确的病人选择及刺激参数标准，使得这项治疗尽可能发挥最大的效能。VNS应用范围不断在扩大，大量针对抑郁症、老年性痴呆、精神发育迟滞、神经性厌食症等神经功能性疾病方面的研究正在进行中。神经调控技术处于迅速发展中，为我们带来了一种全新的治疗手段，对神经系统顽症的治疗具有巨大的发展潜力。

参 考 文 献

略