中国垂体促甲状腺激素腺瘤诊治专家共识（2017）

2017-06-01中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

本共识参考了欧洲甲状腺学会2013年颁布的《2013年欧洲甲状腺学会促甲状腺激素分泌瘤诊断和治疗指南》，并结合近年来国内、外相关研究结果和经验进行了编纂。

垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤是功能性垂体腺瘤的一种，是导致中枢性甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）的主要原因。以血清游离甲状腺激素（FT4、FT3）水平增高、血清TSH水平不被抑制并伴有不同程度甲状腺毒症表现和甲状腺肿为临床特征。

TSH腺瘤常常被误诊为原发性甲亢，特别是误诊为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），并被误治，给予甲状腺大部切除术或放射碘治疗，这样反而促使TSH腺瘤增大。因此，针对TSH腺瘤的诊断和治疗进行指导和规范非常必要。

1、TSH腺瘤的临床表现

TSH腺瘤好发于中年以上人群，男女发病相当，但也有儿童TSH腺瘤的报道。多数隐匿起病，慢性病程。临床表现主要包括3个方面：

（1）TSH分泌过多引发甲状腺毒症及甲状腺肿大的相关临床表现：TSH分泌过多致甲状腺合成和分泌的甲状腺激素增加，引发患者临床上出现不同程度甲状腺毒症表现，包括心悸、多汗、大便次数增加、体质量下降、易激惹、失眠及甲状腺不同程度肿大并伴有结节等。

（2）其他垂体前叶激素分泌增多表现：TSH腺瘤可以同时分泌其他垂体前叶激素，并出现相应的临床表现。最常见的是生长激素（GH）分泌过多，引发肢端肥大症或巨人症，也有合并泌乳素分泌过多，引发闭经泌乳综合征。

（3）垂体腺瘤及其周围组织受压表现：TSH腺瘤，特别是大腺瘤时，可压迫、浸润垂体及其周围组织，引发其他垂体前叶激素分泌不足，导致垂体前叶功能减退；肿瘤压迫视交叉，引起视野缺损和视力减退，压迫海绵窦，引起海绵窦综合征等；也可出现头疼、恶心、呕吐和颅压增高表现。部分患者可有垂体卒中。

2、TSH腺瘤的诊断及鉴别诊断

1.实验室检查

血清甲状腺相关激素检测：当出现血清游离甲状腺激素（FT4、FT3）高于正常范围，且血清TSH水平不被抑制时，提示有TSH腺瘤存在的可能。在不存在其他干扰因素的情况下，血清总甲状腺激素水平（TT3、TT4）与FT3、FT4的趋势是一致的。TRAb通常阴性。诊断TSH腺瘤时，需除外血清甲状腺激素自身抗体存在的可能，除外甲状腺激素转运蛋白异常，除外血清中存在干扰物，除外甲状腺疾病不同阶段或药物干扰所致。需多次且不同实验室重复测定甲状腺功能方能确定。

（1）垂体前叶功能检测：垂体前叶激素可以升高（同时分泌过多的其他垂体前叶激素）或降低（压迫、浸润垂体及其周围组织）。

（2）甲状腺激素作用于周围靶腺组织相关的指标：如肝脏的性激素结合球蛋白(SHBG)、骨的羧基端1型胶原铰链端肽升高时，提示TSH腺瘤。

（3）功能试验：促甲状腺激素释放（TRH）激素刺激试验TSH不被兴奋和T3抑制试验TSH不被抑制，可以协助诊断TSH腺瘤，但目前国内试验药品问题尚未解决，无法进行这两种试验。善宁敏感试验TSH被抑制，提示TSH腺瘤可能，但部分RTH时也可被抑制。目前功能试验方法尚未统一，有待进一步总结。

2.TSH腺瘤的诊断

当出现血清FT4、FT3高于正常范围，且血清TSH水平不被抑制时，应该怀疑有TSH腺瘤存在的可能。需进一步完善鞍区MRI检查以及其他实验室检查以确诊，必要时行功能试验检查。

3.与甲状腺激素抵抗（RTH）鉴别

RTH的实验室检查同样表现为血清FT4、FT3高于正常范围，且血清TSH水平不被抑制，临床表现上也可有甲状腺毒症及甲状腺肿的表现，但鞍区MRI未见明确垂体腺瘤表现。甲状腺素受体β基因突变检测，甲亢家族史阳性，有助于RTH诊断。生长抑素类似物抑制试验对鉴别诊断有一定的作用。但是需警惕，极少数情况下，可以出现TSH腺瘤合并RTH的情况。

4.影像学检查

影像学检查的目的首先是明确是否存在垂体腺瘤，其次是了解垂体腺瘤与周围组织结构的毗邻关系，有助于手术方案的制定及对预后的判断。怀疑TSH微腺瘤的患者必须进行鞍区MRI检查：序列包括矢状面T1WI薄层和冠状面T1/T2WI薄层成像以及动态增强冠状面T1WI成像。增强冠状面高分辨扫描或加做三维（3D）采集的高分辨力成像可以提高微腺瘤的检出率。最后进行矢状面T1WI采集。对于大腺瘤患者应加做鞍区CT薄层扫描，观察鞍区骨质变化情况。对于磁共振检查禁忌的患者，可行鞍区CT薄层扫描，行矢状位及冠状位重建。

3、TSH腺瘤的治疗

1.治疗目的

切除或控制肿瘤生长、恢复残存垂体功能、维持甲状腺轴正常的功能。

2.治疗方法

（1）手术治疗：

①术前准备：TSH腺瘤术前准备非常重要，防止术中及术后出现甲状腺功能危象。术前需要使用药物控制甲亢，使甲状腺功能恢复正常后方可实施手术治疗。术前一线用药为生长抑素类似物，抗甲状腺药物为二线用药，目的是使患者术前血清游离甲状腺激素水平恢复正常。

②手术方案：首选治疗方法是经蝶窦入路垂体腺瘤切除手术，彻底切除肿瘤，恢复垂体功能，特别是甲状腺轴正常功能。垂体微腺瘤和部分大腺瘤经手术治疗可达到治愈目的。当肿瘤向鞍上或鞍旁侵犯时或肿瘤过度纤维化时，难以彻底切除肿瘤，单纯手术治疗不能治愈。

（2）放射治疗：

放射治疗包括普通放疗和放射外科治疗（如伽玛刀、射波刀等）两大类，适用于有手术或药物禁忌证或手术未治愈的TSH腺瘤患者。放射治疗通常不作为TSH腺瘤的首选治疗方法。经过放射治疗后，部分患者可达到治愈。对术后完全缓解的患者，不推荐预防性放疗。普通放疗推荐采用三维适形放疗或调强放疗等精确放疗技术进行精确放疗，照射总剂量建议45～50 Gy，分25次完成。放射外科治疗可采用γ刀、射波刀及X刀等，边缘处方剂量12～25 Gy，注意视交叉的单次受照量＜8～12 Gy。放射治疗TSH腺瘤的并发症主要有垂体功能低下，需要相应药物进行替代治疗。

（3）药物治疗：

①生长抑素类似物：TSH腺瘤细胞表面有生长抑素受体表达（SSTR），生长抑素能有效地较少TSH腺瘤细胞分泌TSH。长效生长抑素类似物控制甲亢的能力达90%，使约40%患者的肿瘤缩小20%。生长抑素类似物可用于TSH腺瘤的术前准备、术后未愈的患者。生长抑素类似物治疗期间应注意相关的不良反应，如胃肠不良反应、胆囊炎、胆结石和高血糖。善宁®敏感可以预测长效生长抑素类似物的疗效。

②多巴胺受体激动剂：TSH腺瘤细胞上有多巴胺2型受体的表达，因此，多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林，可对同时合并高泌乳素的患者以及对该药物敏感的患者试用，效果有限。

③抗甲状腺药物：抗甲状腺药物可使甲状腺激素水平下降甚至正常，但是抗甲状腺药物可使TSH增高，故不建议单独长期使用，仅可术前短期应用。

无论在术前准备还是术后未缓解患者的药物治疗均首选生长抑素类似物。在生长抑素类似物不能耐受、不敏感、经济不能负担等情况下，方可使用抗甲状腺药物。

3.评价疗效

TSH腺瘤手术或放射治疗后的治愈标准目前尚无统一定论，要综合考虑治疗后甲状腺功能亢进症状、神经系统表现、神经影像学改变以及甲状腺激素、TSH水平等因素。当然还要考虑是否有甲状腺手术的病史；如伴GH或PRL共分泌，GH或PRL不正常，即使TSH腺瘤达到缓解标准，亦不能认为缓解；一般认为：完全缓解标准包括术后3～6个月甲亢症状消失、神经症状消失、影像学评估肿瘤全部切除，血TSH、FT3、FT4正常；完全缓解后再次出现临床表现、激素水平升高或影像发现肿瘤增大，则认为肿瘤复发。

综合文献，具体可从下面几点判断：

（1）治愈：术后TSH水平保持极低；下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能恢复正常；其他垂体功能指标恢复或保持正常；临床甲亢症状消失；神经系统表现消失（视野缺损、头痛）；MRI提示无肿瘤残余。

（2）好转：术后TSH水平降至正常；下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能未完全恢复正常；甲亢症状缓解；神经系统表现缓解；MRI提示肿瘤残余<50%。

（3）无效：术后TSH水平高于正常值；下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能未恢复正常；甲亢症状依然存在且无缓解；神经系统表现无缓解；MRI提示肿瘤残余超过50%。

4、TSH腺瘤治疗后随诊

TSH腺瘤患者治疗后（无论是手术、放疗或者药物治疗）均需密切随访。随访应规律的评估病情的缓解情况（包括甲状腺功能、鞍区肿瘤的切除和可能的复发）、垂体前叶功能及靶腺功能的改善和治疗情况。患者接受治疗前后均需进行健康宣教，使其了解长期随访对提高生活质量的重要性。

术后3、6个月及1年以及此后的每年都需要长期随访，密切观察相关临床表现的缓解和复发情况、检测甲状腺功能；垂体激素检查及增强MRI的随访可以监测肿瘤是否复发；监测垂体前叶GH/IGF-1轴、PRL、性腺轴及甲状腺轴等功能，必要时给予替代治疗。如患者随访计划外出现可疑复发的临床表现需及时复诊。

5、复发及残余肿瘤的处理

复发及残余肿瘤的外科处理：手术后鞍区正常解剖结构紊乱、术野内瘢痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中C臂定位、神经导航及术中MRI等手术寻找鞍底；对侵袭海绵窦的肿瘤，术中超声对识别颈内动脉有参考价值。对于临床症状和内分泌检查均支持肿瘤复发且MRI肿瘤可见明确肿瘤者，建议再次行经蝶窦入路手术治疗；但对于MRI阴性者，需根据术者经验和手术条件做出综合判断，决定是否进行垂体探查术。

6、病理学表现

TSH腺瘤以大腺瘤为主，也有微腺瘤，近年微腺瘤比例增加。几乎都是良性垂体腺瘤，恶性极其罕见。TSH细胞广泛分布垂体前叶，主要集中于前中部，是TSH腺瘤好发的部位。光镜下TSH腺瘤细胞呈嫌色、多形性，偶有嗜酸细胞性腺瘤。细胞呈索状排列。肿瘤细胞形态与分化程度有关，分化好的似正常的TSH细胞，分化差的细胞呈长形，核不规则，粗面内质网发育差，分泌颗粒稀疏，沿细胞膜排列，偶见核分裂象。免疫组织化学染色呈糖蛋白α亚单位和TSHβ亚单位单独阳性或伴有GH、PRL阳性。另外，大部分TSH腺瘤细胞有生长抑素受体（SSTR）表达，其中以SSTR2和SSTR5亚型为主。TSH腺瘤纤维化程度高，瘤体越大，纤维化越重，有些TSH腺瘤可出现钙化，甚至形成垂体石。肿瘤浸润性生长，肿瘤越大，侵袭性越强。

TSH腺瘤发病原因虽然尚不清楚，但与其他垂体腺瘤一样都是单克隆起源。致病基因和相关的基因诊断尚无。

来源：《中华医学杂志》2017年4月18日第97卷第15期