热性惊厥诊断治疗与管理专家共识(2016)（上）

热性惊厥(febrile seizures)是儿童时期常见的神经系统疾病之一，是惊厥最常见的原因，患病率为3%～5%[1]。关于热性惊厥的定义、临床诊断及评估、治疗和预防等问题，近年来有一些新的认识。为促进临床儿科医生全面、正确地诊断和处理热性惊厥及相关癫痫综合征，中华医学会儿科学分会神经学组成立专家组，讨论并制定儿童热性惊厥诊断与治疗的专家共识，旨在对热性惊厥患儿进行规范化诊治，避免过度的检查和治疗。

一、概念

热性惊厥是儿童时期年龄依赖性的疾病，首次发作多见于6月龄至5岁。根据2011年美国儿科学会(AAP)标准，热性惊厥为发热状态下(肛温≥38.5 ℃，腋温≥38 ℃)出现的惊厥发作，无中枢神经系统感染证据及导致惊厥的其他原因，既往也没有无热惊厥病史[2]。部分热性惊厥患儿以惊厥起病，发作前可能未察觉到发热，但发作时或发作后立即发现发热，临床上应注意避免误诊为癫痫首次发作[3]。热性惊厥通常发生于发热后24 h内，如发热≥3 d才出现惊厥发作，注意应寻找其他导致惊厥发作的原因。

热性惊厥的确切发病机制未明，主要系脑发育未成熟、发热、遗传易感性三方面因素交互作用所致。引起发热的常见病因包括急性上呼吸道感染、鼻炎、中耳炎、肺炎、急性胃肠炎、幼儿急疹、尿路感染以及个别非感染性的疾病等，病毒感染是主要原因。本病具有明显的家族遗传倾向，常为多基因遗传或常染色体显性遗传伴不完全外显，同卵双胎同病率高于异卵双胎(62%比16%)[4]。热性惊厥发病的遗传相关机制涉及个人与家族易感性、炎症与免疫调节反应、神经元兴奋与抑制以及机体与病毒等病原体的相互作用。已报道多个基因和(或)染色体异常与热性惊厥相关，有些变异和癫痫重叠(表1)[5]。对首发年龄小或发作频繁者可行基因检测，为进一步精准治疗及预后评估奠定基础。

二、临床诊断及评估

1．诊断：

热性惊厥绝大多数预后良好，根据临床特征分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥，发作情况见表2。单纯性占70%～80%，表现为全面性发作，24 h内无复发，无异常神经系统体征。复杂性占20%～30%，发作持续时间长或为局灶性发作，24 h内有反复发作，发作后可有神经系统异常表现，如Todd′s麻痹[3]。热性惊厥持续状态(FSE)是指热性惊厥发作时间≥30 min，或反复发作、发作间期意识未恢复达30 min及以上。Hayakawa等[6]对381例发热伴惊厥持续状态患儿进行病因分析显示，81.6%为FSE，6.6%为脑病或脑炎，0.8%为脑膜炎，7.6%为癫痫，3.4%为其他原因。因此对FSE的诊断必须排除其他病因。

2.鉴别诊断：

热性惊厥应与发热寒战、婴幼儿屏气发作及晕厥等鉴别。以下情况不应诊断为热性惊厥：既往有癫痫病史者因感染诱发惊厥发作、中枢神经系统感染、中毒性脑病、新生儿发热伴惊厥、全身代谢紊乱、急性中毒或遗传代谢病所致的惊厥。

3．辅助检查：

包括常规实验室检查、脑脊液检查、脑电图与神经影像学检查。主要目的为明确发热的病因，排除引起惊厥的其他疾病[2,7]。相关建议和推荐见表3[2,8,9]。应根据病情选择相应辅助检查：(1)血常规、尿常规、血生化(包括血糖、电解质及血气分析)，应常规检查，目的为明确发热原因及鉴别常见的惊厥病因；(2)病史和体检如提示颅内感染，患儿应进行腰椎穿刺检查；(3)单纯性热性惊厥患儿不需常规进行脑电图或神经影像检查[3,10]；但局灶性发作或有局灶性神经体征者应进行脑电图及神经影像检查。在热性惊厥发作后1周内，脑电图监测可见痫样放电或后头部非特异性慢波，不能用于热性惊厥的复发或继发癫痫的预测[8]。因此在热性惊厥急性发作期，不推荐进行脑电图检查来评估。对于有继发癫痫危险因素的复杂性热性惊厥及FSE患儿需要检查和随访脑电图。局灶性发作伴有脑电图局灶性痫样放电可作为癫痫发生的预测指标[9]。对首次单纯性热性惊厥发作者，不建议常规进行头颅CT或磁共振成像(MRI)检查[3]。对于复杂性热性惊厥患儿，出现以下情况需进行头颅CT或MRI检查寻找病因：头围异常、皮肤异常色素斑、局灶性神经体征、神经系统发育缺陷或惊厥发作后神经系统异常持续数小时[3]。对相关脑病变的检出，通常MRI较CT更敏感，但检查时间相对较长。FSE的患儿急性期可能发生海马肿胀，远期则可能引起海马萎缩，并可能导致日后颞叶癫痫的发生，必要时应复查头颅MRI。

4．复发风险的评估：

热性惊厥首次发作的复发率为30%～40%，多在发病后1年内复发；≥2次发作后的复发率为50%。复发的危险因素：(1)起始年龄小(<18月龄)；(2)发作前发热时间短(<1 h)；(3)一级亲属中有热性惊厥史；(4)低热时出现发作。无任何上述危险因素者2年复发率为14%，具备1项危险因素者复发率>20%，2项危险因素者复发率>30%，3项危险因素者>60%，4项危险因素的复发率>70%[11]。年龄越小，复发风险越高，小于1岁的热性惊厥患儿有50%的复发可能，而首发年龄大于3岁者复发率降至20%。FSE与单纯性热性惊厥相比，其再发为FSE的风险明显增高，表明长时程热性惊厥发作后易再次发生惊厥持续状态。头颅MRI异常者复发风险增高3.4倍[12]。

三、与热性惊厥相关的癫痫或癫痫综合征

10%～15%的癫痫患者既往有热性惊厥史，热性惊厥后继发癫痫的比例不一，与临床类型和随访时间不同有关[3]。单纯性热性惊厥、复杂性热性惊厥发展为癫痫的概率分别为1.0%～1.5%与4.0%～15.0%[3]。热性惊厥继发癫痫的主要危险因素：(1)神经系统发育异常；(2)一级亲属有特发性或遗传性癫痫病史；(3)复杂性热性惊厥。无上述危险因素者约占所有热性惊厥患儿的60.0%，其患癫痫的可能性为0.9%；存在1个危险因素，癫痫发生率为2.0%；存在上述2个或以上危险因素，癫痫发生率增至10.0%。长时程惊厥发作，癫痫发生率为9.4%。另外，惊厥发作前发热时间短以及热性惊厥发作次数多也是继发癫痫的危险因素[13]。

一些癫痫及癫痫综合征可以热性惊厥起病，表现为发热容易诱发，具有"热敏感"的特点或早期呈热性惊厥表现，不易与热性惊厥鉴别，需引起重视。热敏感相关的癫痫综合征包括Dravet综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS＋)[14]。临床上根据患儿发病年龄、发作表现、脑电图特点、病程演变及家族史等进行诊断。

Dravet综合征是一种难治性癫痫综合征，2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)将其归为癫痫性脑病。其特征为：(1)1岁以内起病，常因发热诱发首次发作；(2)主要表现为发热诱发的全面性或半侧阵挛发作，1次热程中易反复发作；(3)具有热敏感的特点，易发生惊厥持续状态；(4)1岁以后出现多种形式的无热发作；(5)智力、运动发育倒退；(6)初期脑电图多数正常，1岁以后出现全导棘慢波或多棘慢波，或局灶性，或多灶性放电。多数患儿药物疗效不佳，发作难以控制。Dravet综合征是遗传性癫痫常见类型之一，70%～80%的患儿与SCN1A基因突变有关[15]。SCN9A、PCDH19等基因突变也可导致此综合征[15,16]。

GEFS＋为家族性遗传性癫痫综合征，具有表型异质性，最常见的表型是热性惊厥，发病年龄3月龄至6岁；其次是热性惊厥附加症，表现为6岁后仍出现有热或无热全身强直阵挛发作；其他表型包括热性惊厥和(或)热性惊厥附加症伴其他全面性发作或局灶性发作。目前通过对家系研究已发现多种离子通道蛋白亚单位基因(SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2)突变与GEFS＋发病有关[17]。

伴热性惊厥病史的其他癫痫或癫痫综合征有内侧颞叶癫痫、儿童失神癫痫、Panayiotopoulos综合征、特发性儿童枕叶癫痫Gastaut型、Doose综合征、少年肌阵挛癫痫、伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫等。

对于反复的热性惊厥发作、局灶性发作或惊厥持续状态、家族史阳性的患儿应警惕热敏感相关的癫痫综合征，进行必要的遗传学检测，同时进行发育评估、脑电图及神经影像学监测。

四、治疗与预防

热性惊厥的治疗分为急性发作期治疗、间歇性预防治疗及长期预防治疗。需根据患儿个体情况和家长意愿进行综合评估与选择(表4)[3]。

1．急性发作期的治疗：

大多数单纯性热性惊厥呈短暂的单次发作，持续时间一般1～3 min，不必急于止惊药物治疗[3]。应保持气道通畅、监测生命体征、保证正常心肺功能，必要时吸氧，建立静脉通路。若惊厥发作持续>5 min，则需要尽快使用药物止惊[18]。静脉注射地西泮简单快速、安全有效，是一线止惊剂。如难以立即建立静脉通路，咪达唑仑肌肉注射或水合氯醛灌肠也可满意发挥止惊效果。对于FSE的病例，需要静脉用药积极止惊，并密切监护发作后状态，积极退热，寻找并处理发热和惊厥的原因。热性惊厥急性期的处理流程见图1[18]。

图1 热性惊厥发作急性期处理流程[18]

2．间歇性预防治疗：

指征：①短时间内频繁惊厥发作(6个月内≥3次或1年内≥4次)；或②发生惊厥持续状态，需止惊药物治疗才能终止发作。在发热性疾病初期间断足剂量口服地西泮、氯硝西泮或水合氯醛灌肠，大多可有效防止惊厥发生；有报道新型抗癫痫药物左乙拉西坦间歇性用药可预防热性惊厥复发[19,20]。卡马西平和苯妥英间歇性用药对预防复发疗效欠佳。

3. 长期预防治疗：

单纯性热性惊厥远期预后良好，不推荐长期抗癫痫药物治疗[11]。FSE、复杂性热性惊厥等具有复发或存在继发癫痫高风险的患儿，可考虑长期抗癫痫治疗。用药前应和监护人充分沟通，告知可能的疗效和不良反应。虽然研究证实长期口服苯巴比妥与丙戊酸对防止热性惊厥复发有效，但临床应权衡其利益与药物不良反应的风险。对于长期口服左乙拉西坦预防热性惊厥复发尚需大样本研究进一步评估[19]。