经颅超声在帕金森病诊断中的应用

前言

       帕金森氏病（ Parkinson disease，PD）又名震颤麻痹，是1817年James Parkinson首先描述的一种中、老年人常见的神经系统变性病。随着人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，给患者家庭及社会都造成了负面影响。目前，尤其在发病早期，尚缺乏有效的实验室诊断方法。

       自1982 年经颅超声( transcranial ultrasound, TCS)首次用于临床，迄今已有20余年历史。其最初用于监测蛛网膜下腔出血后脑动脉痉挛，到诊断脑动脉狭窄，判断侧枝循环建立，判断急性颅内压增高及脑循环停止，到20世纪90年代评估脑血流储备功能及脑血流微栓子检测，至近几年研究较多的超声辅助溶栓，大体上经历了四个阶段的发展。TCS以无创、经济、可靠、方便及可实时评价脑血流动力学的特点广泛应用于临床与科研工作当中，是一项具有广泛应用前景的检查。近年来，国外文献报道TCS可应用于PD的早期诊断，而国内目前尚未开展此类研究，因此作者在此对TCS在帕金森病诊断中的作用作一综述。

1.目前PD诊断的局限性

       PD是一种进行性的神经系统变性性疾病，以震颤、强直、运动迟缓为特点，主要累及黑质纹状体（substantia nigra, SN）系统，尤其是黑质致密部多巴胺神经元变性缺失，使多巴胺含量明显降低。其病理上的主要变化是，在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。

       尽管许多帕金森病特征性临床表现能区分许多种变性疾病导致的不典型的帕金森样综合征(atypical parkinsonian syndromes, aPS)，但两者仍有较宽的重叠区，这就给我们的诊断带来困难，增加辅助检查能提高疾病诊断的准确率。目前常用的辅助检查包括：基因测试、多巴胺药物试验、神经电生理学检查、自主神经功能测试、嗅功能测试、神经影像学检查等。

       PD是由内在多个患病基因相互作用及外在环境因素共同影响所致。目前基因测试研究表明引起家族性帕金森病增加的相关位点是PARK1-PARK11，有七个基因已被鉴别，其中四个包括α-synuclein、UCHLI、NURR1、LRRK2可致常染色体显性PD。另外三种引起常染色体隐性遗传，包括DJ1、PINK1、PARKIN[1]。

       对多巴胺有反应的药物试验曾被认为是诊断PD的重要支持点之一[2]。Barker等人建议（1989年），大剂量的阿普吗啡能区分原发性PD和aPS，如多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）。

       神经电生理检查主要包括脑电图、躯体感觉诱发电位、括约肌肌电图、听觉惊恐回避反应、自主神经功能检查，后者包括心血管反射和尿代动力学检查，曾被用于鉴别原发性PD和继发于多系统萎缩的aPD。90%的PD患者早期即存在明确的嗅觉功能障碍[3]。

       影像学检查主要包括CT、MRI、正电子发射型计算机断层(Positive Emission Tomography, PET)、单光子发射型计算机断层（Single Photon Emission Tomography, SPECT ）。目前对于PD，CT及MRI尚未发现明显的影像学标志对其进行诊断和区分。SPECT、PET属于功能性神经影像学，PET技术能够发现早期的PD在基底节（特别是壳核）多巴胺转运蛋白的显著减少。PET扫描显示壳核后部对氟（18F）多巴胺的摄取显著减弱，该区域接受黑质致密部副外侧神经元的投射纤维，反映了该区域的神经元严重缺失，磁共振波谱 （Magnetic Resonance Spectrum，MRS）能测定乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、胆碱（Cho）等代谢物质在壳核的波谱情况，并根据NAA和NAA/Cho+Cr的比值来了解壳核神经元缺失和角质增生情况。原发性单侧症状PD患者其症状的对侧壳核NAA/Cho+Cr的比值与同侧比较有明显的下降。单侧症状PD同侧壳核NAA/Cho+Cr的比值与对照组比较也有一定的改变，既同侧壳核的神经元也有一定的缺失[4-6]。功能性神经影像学可以在PD早期或亚临床诊断方面提供线索。

       虽然PD的诊断方法较多，但目前PD的诊断仍存在一定的缺陷，诊断的准确率仍旧不高。虽然基因诊断对于疾病的分子病理机制及其重要，因其只针对一小部分病例，如对左旋多巴治疗有反应的年轻发病患者可进行parkin基因突变的检查，故对于临床的指导意义不大，在众多突变的基因中，仅LRRK2可能是某些散在、迟发患者的可靠筛检指标[7]。早期自主神经功能检查对于鉴别MSA和PSP导致的PD的可靠性目前尚未得到证实。MRI检查的敏感性在60%-80%之间或更少。SPET及PET对PD早期诊断及鉴别诊断具有较好价值，但检查费用相对较贵，可操作性不强，无法在基层推广应用，而且应用放射性物质，存在一定的潜在的风险。因此，发现新的、有效的检查技术，用以提高PD的早期诊断准确率，是PD诊断的发展方向。

2. TCS在PD的诊断应用

2.1 PD患者TCS特征性的改变

       正确的诊断是有效临床治疗的前提。目前PD的诊断依然主要依赖于典型的临床表现以及对左旋多巴治疗的反应。但是典型的临床症状出现时，已有约80%的多巴胺神经元丢失，误诊率高达24%[8]。并且在发病早期，PD和不同类型的aPS在症状和体征上存在较大的重叠性，人们开始认识到PD早期诊断的困难。Rajput等人的一项前瞻性临床病理研究中，5年内早期临床诊断的准确率在65%，平均经过12年的间隔后，经过尸体解剖验证的临床医师诊断的准确率上升至76%[9]。而采用经典的临床诊断标准，如：UK帕金森病BRAIN-BANK标准，诊断为PD的患者中有10%死后经尸体解剖可被定为其他疾病。提高PD诊断的准确性，并实现早期诊断，对于提高PD的治疗效果及其预后都是亟需的。

       Becker等人[10]第一次应用TCS对PD患者进行检查，报道了SN回声增强这一特异性的超声现象，从此开始了TCS在PD诊断中作用的系列研究。

       迄今为止，TCS用于诊断包括PD在内的运动障碍疾病已有10余年历史，除PD外，还可应用于Huntingdon氏病、Wilson氏病及特发性脊髓小脑性共济失调。

       多项回顾性研究显示，根据临床症状已确诊的PD患者中约有90%可出现SN回声增强。其方法是通过颞窗，平行于眶听线进行轴向扫描，SN的回声区域≥0.20cm2为回声增强，≤0.19cm2则为正常。SN 回声增强是PD患者特异性的超声改变，其特异性及敏感性均超过90%[11,12]。

2.2 TCS对PD的早期诊断

       Budisic M等人在一项前瞻性临床研究中发现TCS诊断PD的敏感性达90.7%，特异性达82.4%，其阳性预测值为92.9%，疾病程度分层精确性达88.3%[13]。正常人群也可出现SN回声增强，在79岁以上的老年人中约8~9%的个体出现SN回声增强[14]，而在85岁以上健康人群（主要指神经病学上），比例则高达25%，但只有1~2%发展为PD[15]。约有9%正常人群出现类似于PD患者的SN回声增强，并且在该人群中部分经运动实验证实具有精细动作障碍，与TCS正常的正常人群比较，PET显示其壳核内18F-多巴摄取减少[14]。并有研究显示PD患者的一级亲属内，约50%也具有SN回声增强，同样运动试验显示精细动作障碍及PET显示壳核内18F-多巴摄取减少。并且有研究对TCS证实SN回声增强的正常人进行随访，发现大多数在2年的随访中被诊断为PD[16]。因此SN回声增强可能是PD易感性的一个生物学标志，TCS作为PD诊断的有效辅助检查，可发现早期患者，并对健康人群予以筛查、预测危险人群。

       SN在PD患者中回声增强的机理仍不明确，有尸检报告及动物模型研究[14,17]显示可能由组织铁及铁蛋白的水平升高所致，或与神经黑素浓度下降有关。但苍白球等富含铁的区域在TCS中未出现回声的增强，并且部分aPS患者其SN区域铁浓度升高，也未出现回声增强[18]，可能涉及PD的发病原理，尚需要进一步研究。

2.3 TCS在PD鉴别诊断中的作用

       由于部分症状的重叠性PD与aPS的早期鉴别诊断有一定难度，在晚期，MRI可根据不同部位的脑萎缩进行鉴别，但在早期临床诊断较难，导致早期PD存在一定的误诊率。研究显示TCS较以往的检查手段，可有效改善这一现状。SN回声增强是PD特异性的超声改变，结合基底节（basal ganglia，BG）回声正常，可增加PD诊断的准确性，而豆状核回声增强较多见于aPS。临床上，较难与PD鉴别的aPS包括：MSA、PSP和皮层基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）。对于已经明确诊断的MSA及PSP患者，少数也会出现SN回声增强，但MSA及PSP患者往往合并豆状核回声增强，因此根据超声特点联合应用以往手段可增加早期诊断的准确性，如SN回声增强及BG回声正常，对PD有0.91的阳性预测值，反之SN回声正常及BG回声增强，则对MSA及PSP患者有至少0.96的阳性预测值，这一结论被一项前瞻性研究证实[19]。此外，单通过SN回声增强，无法分辨PD及CBD，但TCS可显示CBD患者第三脑室宽度<10mm，对于后者的敏感性为100%，特异性为83%，其阳性预测值为80%[20]。美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）根据几项独立的Ⅱ级研究显示，TCS对PD的诊断具有较高的预测价值，并被推荐为有用的诊断方法（A级推荐）[21]。临床上TCS因其在PD早期出现特征性表现，已成为PD临床早期诊断的方法，而当TCS与PD临床诊断不一致时，可由SPECT及PET辅助鉴别。

3. TCS的局限

       TCS是二维黑白成像，分辨率较低。在部分原发性震颤的患者中发现SN回声增强，而结合PET的结果，实际为红核回声增强，而红核与SN在解剖上相邻，使得在TCS上不能清晰的辨认[13]。同时进行TCS检查时，需要合适的颞骨骨窗，但人群中大约11%其颞骨骨窗不合适该检查,使得TCS的应用受限[13]。SN回声增强是个稳定性表现，与疾病的阶段无明显关系，并在5年随访中发现，与病程也无关，因此不能反映疾病的进展情况[22]，后者则仍需依赖于临床评估及功能性神经影像学评价突触前神经元的完整性。尽管TCS对PD患者检出率较高，但并非全部会出现阳性影像学表现，因此作为辅助检查的一种，尚需要联合其他的检查方法以提高诊断率。并且SN 回声可出现于正常老年人，因此其对于60岁以下人群的诊断较60岁以上更为准确[23]。

4. 展望

       疾病的诊断在向着早期、方便、安全、无创、结构与功能相结合等方向发展，TCS具有非侵入性、实时影像、研究时间短、可床旁进行等优势，并且其对P D的诊断具有高敏感性及特异性，可促进PD的早期及准确诊断，因此有必要使其成为PD的常规检查，给予早期神经保护治疗，并可应用于大规模的人群的筛查，使易患人群得以实施早期干预，从而更好地改变PD的预后。目前国内尚缺乏此类研究，因此完善大规模的人群调查研究，制定适合中国人群的TCS诊断标准是亟需的。同时，培养熟练的操作人员，诸如，对中脑各结构包括SN在内可产生回声结构熟练识别，对回声结构准确测量，鉴别产生高回声的原因，判断是由痕量金属聚积还是神经胶质增多所致等等。总之，TCS临床应用于PD的早期诊断，丰富了PD的诊断手段，能大大提高早期PD的诊断率，对PD的早期治疗具有指导意义。

参考文献

[1] Bonifati V, Oostra BA, Heutink P. Unraveling the pathogenesis of Parkinson’s disease: the contribution of monogenic forms[J].Cell Mol Life Sci ,2004, 61:1729–50.

[2] Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson’s disease[J]. Neurology, 2001,57: 1497–99.

[3] Katzenschlager R, Lees AJ. Olfaction and Parkinson’s syndromes: its role in differential diagnosis[J]. Curr Opin Neurol 2004,17: 417–23.

[4] Davie CA, Wenning GK, Barker GJ, et al. Differentiation of multiple system atrophy from idiopathic Parkinson’s disease using proton magnetic resonance spectroscopy[J]. Ann Neurol 1995,37: 204–10.

[5] Clarke CE, Lowry M. Systematic review of proton magnetic resonance spectroscopy of the striatum in parkinsonian syndromes[J]. Eur J Neurol ,2001, 8: 573–77.

[6] Federico F, Simone IL, Lucivero V, et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in Parkinson’s disease and atypical parkinsonian disorders[J]. Mov Disord ,1997,12: 903–09.

[7] Gilks WP, Abou-Sleiman PM, Gandhi S, et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease[J].Lancet ,2005,365, 415–16.

[8] Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55: 181–184.

[9] Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in Parkinsonism: a prospective study[J]. Can J Neurol Sci, 1991,18: 275–78.

[10] Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A. Accuracy of clinical diagnosis in Parkinsonism: a prospective study[J]. Can J Neurol Sci, 1991,18: 275–78.

[11] Berg D, Siefker C, Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson’s disease and its relation to clinical findings[J]. J Neurol ,2001, 248: 684–89.

[12] Walter U, Wittstock M, Benecke R, Dressler D. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson’s disease[J]. J Neural Transm ,2002,109: 191–96.

[13] Budisic M, Trkanjec Z, Bosnjak J,et al.Distinguishing Parkinson"s disease and essential tremor with transcranial Sonography [J].Acta Neurol Scand, 2009, 119: 17–21

[14] Berg D, Roggendorf W, Schroder U, et al. Echogenicity of the substantia nigra: association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury[J]. Arch Neurol 2002,59: 999–1005.

[15] Behnke S, Double KL, Duma S, et al. Substantia nigra echomorphology in the healthy very old: correlation with motor slowing[J].Neuroimage,2007, 34: 1054–59.

[16] Becker G, Seufert J, Bogdahn U, Reichmann H, Reiners K.Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson’s disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography[J].

Neurology, 1995, 45: 182–84.

[17] Zecca L, Berg D, Arzberger T, et al. In vivo detection of iron and neuromelanin by transcranial sonography: a new approach for early detection of substantia nigra damage[J]. Mov Disord ,2005,20: 1278–85.

[18] Dexter DT, Jenner P, Schapira AH, Marsden CD. Alterations in levels of iron, ferritin, and other trace metals in neurodegenerative diseases aff ecting the basal ganglia. The Royal Kings and Queens Parkinson’s Disease Research Group[J].Ann Neurol, 1992, 32 (suppl): S94–100.

[19] Gaenslen A, Unmuth B, Godau J, et al. The specifi city and sensitivity of transcranial ultrasound in the diff erential diagnosis of Parkinson’s disease: a prospective blinded study[J]. Lancet Neurol,