狼疮患者怀孕前后、避孕、孕期用药及哺乳期管理

 系统性红斑狼疮患者怀孕结婚的最佳时机：是病情稳定且无内脏器官严重损害。陆军军医大学第一附属医院(重庆西南医院)中医与风湿免疫科牟方祥

        狼疮患者如病情在活动期及无生育计划期：要严格避孕，不宜应用含雌激素或雌孕激素混合制剂的避孕药，可用仅含孕激素的避孕药(很少使病情复发，但更有可能发生与药物相关的并发症)，不宜应用节育环(避免宫内感染)，不要根据月经周期来推测安全期，最好用机械屏障法,如阴道隔膜或避孕套。有文献报告，口服避孕药可增加狼疮患病风险并可导致狼疮患者疾病（尤其是LN）活动的发生。此外，狼疮患者{尤其是抗磷脂抗体阳性者，约50%的狼疮患者该抗体阳性）血栓栓塞性疾病发生率较高，而含雌激素的口服避孕药可使血栓栓塞性疾病的发生率升高。长期用孕酮避孕可导致月经不规律及增加骨质疏松（口服）的风险，故狼疮患者应谨慎使用口服避孕药。总结：狼疮患者避孕强烈建议使用避孕套避孕，强烈不建议使用紧急避孕药如毓婷（大剂量雌激素），关爱自己从避孕做起。

        狼疮患者不能怀孕的情况包括：

        (1)狼疮发病2年之内;

        (2)病情尚未控制(服用中大量激素（大于0.5mg/kg/d)者或未获长期稳定者，因为活动期怀孕,60%以上的病情恶化，但病情控制、只用小剂量激素时（小于10mg/d）怀孕仅7%病情加重，另外，活动期怀孕，胎儿风险也大;

        (3)有肾、脑、心和肺等重要脏器受累者;

        (4)活动性肾病或血肌酐>176.8umol/L,，尿常规尿蛋白持续++阳性。

        狼疮患者的怀孕时机包括：

        (1)无重要器官的受累，

        (2)病情缓解稳定>1年，

        (3)服用糖皮质激素剂量在15mg/d泼尼松相当剂量以下，

        (4)未用免疫抑制制剂或至少已停用半年以上（羟氯喹除外）。

        (5)尿蛋白定量<0.5g/24h。

      狼疮肾炎患者的妊娠时机：既要满足上述条件又要达到肾病缓解条件：
       (1)肾功能稳定，血肌酐( Cr) ≤ 140 μmol/L ，肾小球率过滤( GFR ) >50 mL /min

       (2)尿沉渣检查无异常，尿常规：尿蛋白（-），尿蛋白＜0.5g/24h；

       (3)血压正常

       (4) C3水平正常且持续6个月以上。

        狼疮患者的怀孕前注意：

        (1)到妇产科就诊:查有关项目子宫、卵巢及输卵管情况，感染：TOCH、TP、HIV等，内分泌：血糖、胰岛素、性激素、泌乳素，

        (2)到风湿科就诊,病情评估及怀孕风险评估（因10-50%的患者在妊娠中或产后数月内病情复发，狼疮可引起流产、早产、死胎及胎儿宫内发育迟缓等），血清抗磷脂抗体阳性者易反复流产和胎死宫内，抗SSA抗体阳性可引起新生儿狼疮。

        狼疮患者怀孕后注意：

        (1)定期到产科和风湿科诊治,严密监测狼疮有无活动，

        (2)怀孕的头3月和后3月是重点观察期,酌情加减激素：头3月易流产，后3月和分娩后易复发，切忌随意用药,稳定者的激素剂量不         调整。

       （3）随访周期，＜12周每4周1次，12-28周每2周1次，＞28周每1周1次；

       （4）病情不稳定或/和意外怀孕，首先评估患者是否可继续妊娠，若可继续妊娠（或患者愿望），则每1周1次随访评估患者是否可继续妊娠或应终止妊娠 。每次随访除评估患者的临床表现外，需行下列实验室检查：血压、血常规、尿常规、肝肾功能、血糖 ESR CRP、补体C3、C4、抗ds-DNA抗体滴度、aPL抗体滴度、胎儿超声心动图监测（一般的要求妊娠后至少每隔两周，尤其在窗口期16至24周）及进行SLEDAI评分。这些指标可检测患者是否出现病情活动，血清补体水平的降低、抗ds-DNA抗体滴度的升高以及CRP的升高还预示胎儿发生早产的危险增加。

        狼疮患者怀孕后药物使用原则：

        (1)只有适应证明确,且益处(常针对母亲)超过药物潜在危险(常针对对胎儿)时才能用药，

        (2)尽量避免在孕期前3月用任何药物(包括非处方药)，

        (3)使用最小有效剂量和最短时间，

        (4)尽量使用已广泛应用于妊娠期间并有良好安全性的药物,避免用在理论上可行但尚未经证实的新药，

        (5)大多数分子量<1500的药物能穿过胎盘,可能对胎儿造成影响，

        (6)尽量避免同时用多种药物,

         狼疮患者怀孕后免疫抑制剂使用注意：

        (1)环磷酰胺

        妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用（Ⅲ级），因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导             致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药           不增加胎儿畸形和流产发生率，停药3个月后可妊娠。整个妊娠期禁用

        (2)甲氨蝶呤和来氟米特

      两者干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠；因存在肠肝循环，来氟米特         的排泄期长达2年，服用考来烯胺可缩短至6个月。两者整个妊娠期禁用

    (3)硫唑嘌呤

      动物试验表明，4～13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形；但临床研究显示，硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形       增加和儿童期免疫功能异常。研究示，当硫唑嘌呤使用剂量超过2 mg/（kg·d）时，胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性         淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可应用硫唑嘌呤，但不应超过上述剂量（Ⅱ级）。

    (4)吗替麦考酚酯

      非对照的临床分析发现，应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%，活产胎儿中先天畸形率高达47.6%，故禁用于妊娠女          性（Ⅲ级）。妊娠前应停药至少6周（Ⅳ级）。整个妊娠期禁用

      (5)环孢素

      动物试验表明，环孢素 10 mg/（kg·d）的剂量对胎儿无影响，而25～100 mg/（kg·d）则可能出现胚胎毒性。在临床试验中，环       孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异；但在出生后1～12年，16%的儿童会出现早熟和智力发育迟           缓。因此，推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量（Ⅰ级）

      狼疮患者怀孕后羟氯喹使用注意：

        (1)羟氯喹是风湿病在孕期可以安全应用的药物，如无禁忌（眼底病变、过敏），应全程使用

         （2）通过抑制溶酶体酶活性和阻断抗原提呈过程发挥效应。FDA将其列为C类药。羟氯喹虽然能通过胎盘，但在结缔组织疾病治疗剂量(6.5mg/kg)，并未表现出确切的胎儿毒性。目前认为，孕期继续服用羟氯喹来控制病情活动是可行的，这可减轻妊娠加重病情的风险。但在妊娠开始时才服用羟氯喹可能并无益处

     狼疮患者怀孕后激素使用注意：

        (1)不宜用地塞米松和倍他米松,防止对胎儿生长发育的影响，

        (2)可选强的松或甲基强的松龙或琥珀酸氢化考的松(强的松剂量多<7.5mg/d)：因对胎儿无影响，强的松可被胎盘产生的11-β-去         氢酶氧化成无活性的产物，且强的松和强的松龙在胎儿脐血中的浓度仅为母血浓度的1/8-1/10。

        狼疮患者怀孕后非甾类抗炎药使用注意：

        (1)停用所有非甾类抗炎药,尤其是孕期头3月和后3月，

        (2)可小剂量用阿司匹林(不能大剂量用,尤其是孕晚期)，

        (3)孕中期如胎儿无心脏和肾脏异常,可短期应用半衰期短且代谢产物为灭活状态的非甾类抗炎药如布洛芬,以减少对胎儿的影响，

        (4)晚期一定要用止痛药,可用对乙酰氨基酚代替：对乙酰胺基酚可安全用于妊娠期和哺乳期,治疗头痛(首选)。

        狼疮患者怀孕后抗生素使用注意：

        (1)只有极少数抗生素会产生不良影响,如无重要脏器受损,应用标准成人剂量,并用足够时间，

        (2)不主张使用：氨基糖甙类，因引起耳聋和前庭损伤和肾损害;四环素，因引起牙齿、骨骼异常和肝损害;喹诺酮类，因引起不可         逆性关节病;磺胺类，因引起高胆红素血症和核黄疸。

        狼疮孕妇病情活动的治疗：

        (1)用药要充分考虑母亲和胎儿的安全性，

        (2)激素剂量增大或甲基强的松龙冲击治疗，

        (3)可使用免疫球蛋白冲击治疗，

        (4)如果不考虑胎儿的安全性,可应用CTX冲击。

        狼疮孕妇的胎儿监测：

        (1)孕早期:从第10周开始,每次就诊时监测胎心音，

        (2)孕中期：每2周就诊一次,监测胎心音，第18~20周应用B超检查有无先天性缺陷，通过测定子宫底高度评估胎儿的发育状态,必要时应用超声检查。(3)孕晚期：每3~4周进行超声检查，每周进行子宫底高度评估胎儿的发育状态，第28~30周应用多谱勒进行生物物理学检测(如羊水量、胎动、呼吸及胎心音等)。

        狼疮患者终止妊娠的指征：

        (1)心脏受累,如心内膜炎、心肌炎和心功能不全，

        (2)进展性肾小球肾炎或肾功能衰竭，

        (3)肾病综合征，

        (4)虽无明显症状,但免疫监测指标明显升高者。

        狼疮患者分娩时的注意点：

        (1)一般情况下,疾病稳定期怀孕,且无明显的内脏损害,可安全分娩，

        (2)分娩前提前住院，

        (3)分娩过程中,因胃排空减慢及肠动力减弱导致胃肠输送时间延长,常用胃肠外给药，

        (4)临产时用相当于产前激素剂量1倍的琥伯酸氢化考的松静滴(200mg/日)，产后第1天,琥珀酸氢化可的松200～300mg,静滴，产后第2天,琥珀酸氢化可的松160～200mg，静滴，产后第3天恢复产前剂量,强的松至少10mg/d维持6周。

        狼疮患者哺乳期的注意点：

        (1)最好不要亲自喂养婴儿,避免加重身心负担,及抗核抗体等通过母乳进入胎儿体内，

        (2)如需亲自喂养，应多休息;

        (3)可用强的松和甲基强的松龙，因在乳汁中仅以低浓度存在;

        (4)强的松>20mg/日时，应在服药4h后哺乳;

        (5)禁用所有免疫抑制剂包括依木兰;

        (6)可用半衰期较短的非甾类抗炎药，如布洛芬等。