第三大类肺高压：从基础到临床

慢性肺病引起的肺高压目前归类为第三大类肺高压（PH）。这一类型PH虽然血流动力学受损较之其他类型轻，但右心功能却呈现不匹配的失调。因为对其机制了解有限，故治疗手段非常有限。最新INCREASE研究显示吸入曲前列尼尔能成功改善ILD-PH的运动耐量，为第三大类PH带来新的关注。

一、机制研究进展

吸烟会引起肺血管内皮一氧化氮表达降低、内膜增生、血管生长因子表达增加、炎症浸润和代谢异常。吸烟同时会导致肺动脉内膜祖细胞分化能力下降；这在肺血管病理中的作用尚不明确。缺氧诱导的PH中，HIF-1α和TGF-β信号通路调节细胞的生长、增殖和分化。HIF-1α在线粒体功能失代偿中也扮演了重要角色，可以部分解释PH无氧糖酵解中的Warburg效应。非编码RNA，特别是microRNAs在Group 3 PH发病机制中发挥调控作用，小鼠模型中抑制特定microRNAs可以逆转肺血管病理改变。

图1 Group 3PH的病理生理机制

INCREASE研究显示前列环素类似物能够改善Group 3PH的机制有可能是因为前列环素很大程度依赖IP受体来增加肺血管内cAMP，促进肺血管舒张、抑制增殖，同时调节血小板的钙离子水平减少血栓形成。前列环素还能通过IP受体激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARS），同时抑制肺组织和肺血管的纤维化，这在博来霉素诱导的小鼠纤维化模型以及Fra-2转基因小鼠中被证实。

二、第三大类PH病理再认识

第三大类PH早期病理改变为慢性缺氧相关肺血管收缩。随着病情进展，可以表现为血管床缺失（图2C、D）、血管受压、血管重构（图2E）、肺血管周围淋巴细胞浸润（图2F）。其中，肺血管床缺失是第三大类PH对于PAH靶向药物不应答原因之一。IPF的肺部受累和肺血管受累相关，肺纤维化病灶区肺血管内壁也呈现为纤维化改变（图2A、B）。

图2 慢性肺部疾病病理改变

三、PH遗传易感性

近期研究发现，部分Group3 PH存在遗传易感性。激酶插入域受体(KDR) 基因突变被数项研究证实和气体交换异常、肺实质病变以及老龄密切相关。双特异性磷酸酶的单核苷酸多态性(SNP)可以预测新生儿的支气管肺发育不良（BPD）。此外，EDN1、CPS1、NOTCH3、SMAD9突变和新生儿持续性PH（PPHN）密切相关。

四、Group 3 PH 疾病谱

慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺疾病（ILD）、限制性和阻塞性混合性病变、睡眠相关呼吸疾病、肺泡低通气综合征、高源长期暴露、肺部发育性疾病都有可能引起PH。值得注意的是，ILD中的结节病和组织细胞增多症属于第五大类PH，因为这两种疾病会累及全身多系统。根据最新研究结果，PVR >5 Woods被认为是严重Group 3PH的新标准。结缔组织疾病（CTD）相关PH合并ILD，临床上很难区分是第一大类还是第三大类PH。无论如何，一旦CTD同时累及肺血管和肺实质，预后肯定不佳。高压性PH存在病程上的可逆性。阻塞性睡眠阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关PH临床上相对少见，而且血流动力学受损较轻，肥胖和低通气综合征 （OHS）相关PH关注度在上升。

图3 引起PH的慢性肺部疾病

五、第三大类PH的右心功能不全

流行病学研究显示慢性肺部疾病发生右室肥大的概率从限制性肺疾病超声筛查的50%到COPD尸检数据中的70%不等。无论是COPD慢性缺氧还是健康个人急性缺氧时，右心室舒张功能不全是最为主要的心功能不全表现。随着病情进展，右室肥厚通常伴随心肌肥大、心肌细胞外基质（ECM)重构以及细胞水平上的代谢异常。部分动物模型中，还表现为右室毛细血管密度增高。

无论是COPD肺泡破坏引起的通气灌注不均、还是ILD所致肺毛细血管床的受损、亦或是OHS的低通气、再或是高原低氧浓度的肺动脉缺氧收缩，它们引起第三大类PH右心功能不全的共同机制就是右室后负荷增高。此外，COPD的过度通气造成心室受压，引起静脉回流障碍，右室前负荷受限。持续的右室后负荷增加最终会导致右室收缩功能障碍。很多严重的PH仍能保持右室功能，这意味心血管系统对于压力有很好的代偿功能。

六、第三大类PH的诊断

超声心动图是筛选PH最简单易行的无创工具。如出现右室收缩压＞45mmHg，右室增大、右室收缩力减低等征象（表1），需警惕PH，必要时完善右心导管检查。但是慢性肺部疾病患者由于肺气肿等因素导致超声图像质量受限，并不一定能准确反应血流动力学改变，这时可以结合肺功能、6分钟步行距离、CT影响和BNP指标等全面评估右心功能，指导临床进一步行右心导管明确。

表1 在慢性肺病中提示PH的线索

七、第三大类PH治疗进展

目前PAH靶向药物在第三大类PH中的应用证据仍非常有限，需要更多循证医学数据支撑。肺血管扩张剂对于肺实质病变合并严重血流动力学受损伴随心排量下降的患者可能有效，因此在以后的研究中寻找特定人群非常关键。利奥西呱和安立生坦已经明确禁用在ILD相关PH，其他类型内皮素受体拮抗剂也应该尽量避免。5-磷酸二酯酶抑制剂在第三大类PH的应用经验也非常有限。目前，只有吸入曲前列尼尔被美国FDA批准应用于ILD相关PH。

鉴于吸入曲前列尼尔在ILD-PH中的成功经验，研究人员已经开展了吸入曲前列尼尔治疗COPD相关PH (PERFECT研究：NCT03496623)。吸入曲前列尼尔临床应用过程中，常常有刺激性咳嗽等不良反应。为了更好改善吸入制剂的不良反应，纳米相关曲前列尼尔前体吸入剂型正在开发之中（图4）。此外，吸入一氧化氮治疗ILD-PH ( PULSE研究NCT003267108)、甲基多巴索隆治疗ILD-PH临床研究（NCT02036970）、右心辅助装置治疗第三大类PH右心衰竭临床研究正在如火如荼进行中。

图4 纳米相关曲前列尼尔前体吸入剂型

原文：Navneet Singh et al. Group 3 Pulmonary Hypertension: From Bench to Bedside.Circ Res . 2022 Apr 29;130(9):1404-1422.