放射性脑坏死的影像学特征及其与肿瘤复发的鉴别

原始文献来源：RadioGraphics 2012; 32:1343–1359 • Published online 10.1148/rg.325125002

摘要：脑放射性坏死通常发生在三种不同的临床状况，即头颈部恶性肿瘤或颅内轴外肿瘤的放射治疗、脑转移瘤的立体定向放射治疗(包括放射外科)，以及原发性脑肿瘤的放射治疗。了解放射治疗计划、放射野所包含的脑组织数量、照射类型、原发肿瘤的位置以及放射治疗后的时间对于确定影像异常是放射性坏死还是复发肿瘤极其重要。这两种情况的常规磁共振成像(MR)有相当多的重叠表现，即使在组织病理学分析中，也常发现肿瘤合并放射性坏死。先进的成像方式，如扩散张量成像和磁共振灌注成像(通过计算某些特定参数，如表观扩散系数比、相对峰高和信号恢复百分比)、磁共振波谱和正电子发射断层扫描，在鉴别复发肿瘤和放射性坏死方面是有用的。在日常实践中，弥散加权和灌注图像的目测评估也可能有助于鉴别诊断，在复发肿瘤中弥散受限和相对脑血容量增加相对放射性坏死中更常见。

引言

脑放射性坏死可发生在三种不同的临床背景下，每种临床背景均有不同的临床问题和识别方法：(A)有颅外头颈部恶性肿瘤或颅内轴外肿瘤放疗病史的患者出现新的脑强化灶或异常信号；(B)立体定向放射治疗后强化病灶扩大，包括放射外科；(C)脑恶性肿瘤分次放疗后信号异常或强化加重。

治疗后放射性坏死。

颅外头颈恶性肿瘤或颅内轴外肿瘤

有放射治疗病史的头颈部恶性肿瘤或颅内轴外肿瘤患者出现新的脑强化或信号异常可能是由于放射性坏死，其鉴别诊断包括已知恶性肿瘤的转移，甚至是新生的原发性脑肿瘤。与其他原发部位相比，头颈部恶性肿瘤的脑转移相对较少。

识别的关键是熟悉(A)受照射肿瘤的位置和(B)不同类型放射治疗的放射野的范围。在有颅外或轴外肿瘤放射治疗病史的患者中，脑内放射性坏死可使用磁共振(MR)成像来证实，如本文后续章节中概述的MR灌注成像、MR波谱成像和正电子发射断层扫描(PET)。

电子的穿透能力比光子低，用于治疗头皮癌等浅表病变。电子照射后的放射性坏死通常仅限于病变下面的浅层脑实质(图1)。

图1：67岁男性，有头皮鳞状细胞癌和颈部淋巴结转移病史，3年前接受过手术和电子线放射治疗，目前表现为言语和记忆障碍。(A)轴位对比剂增强的T1加权MR图像显示左侧额颞浅叶水肿和多发强化病灶，组织病理学分析证实为放射性坏死。(B)数字重建X光片显示左侧额颞区有大的电子线照射野覆盖。深绿线(内侧)=头皮肿瘤靶区，浅绿线(外侧)=治疗靶区

传统放射治疗(例如，对穿照射)(图2a)已经在很大程度上被更复杂的三维(3D)适形放射治疗所代替，它利用多个共面或非共面的光束形状准确地照射肿瘤(图2b)。调强放射治疗通过利用多叶准直器在治疗期间打开、关闭或滑动改变照射野，从而改变穿过靶的照射强度。调强放射治疗有可能在保护正常组织的同时向肿瘤给予更高的照射剂量(图2c，3)。动态弧形治疗利用旋转机架提供调强放疗，从而允许使用最大量的光束角度来治疗肿瘤。

图2:(A)在传统的放射治疗中，使用平行相对的侧野进行简单的射束排列，目标得到了充分的覆盖，但脑干和未受影响的脑实质也暴露在高剂量的辐射中。(B)三维适形计划利用形状与肿瘤相匹配的多个辐射束，从而避免了脑干，但仍照射了相当大体积的正常脑组织。(C)现代调强放射治疗(IMRT)技术提供了最佳的剂量分布。

图3.肿瘤调强放疗的矢状位(A)和轴位(B)放射治疗计划计算机断层扫描(CT)显示GTV为红色轮廓。PTV包括GTV和2-3厘米的边界，旨在将亚临床疾病和摆位误差考虑在内。显示剂量分布；红色、橙色、黄色和绿色表示剂量水平递减，放射治疗计划向PTV提供95%-105%的处方剂量，而周围结构(包括大脑)由于正常的剂量梯度而获得相对较低的剂量。

脑内影像异常的位置相对于受照恶性肿瘤的位置和放射野是确定脑内异常是否是继发于辐射后改变的最重要因素。对于泪腺和筛窦恶性肿瘤，放疗后放射性坏死可影响额叶或视神经。上颌窦肿瘤放射治疗后额颞区可能受到影响，蝶窦肿瘤放射治疗后额顶区也可能受到影响(图4，5)

图4、5、(4)有鼻咽癌病史的新发的颞叶强化灶。(A)轴位增强后T1加权MR图像显示右侧内侧颞叶有一个小的强化病灶(箭头)。(B)放射治疗计划显示，PTV(红色轮廓)包括左侧颞叶。黄色=接受预定剂量75%的体积。(5)鼻腔癌放疗后轴位T2加权像显示额叶晚期囊性改变，表现为放射性坏死。

放射性坏死的影像异常取决于继发性因素，如放射治疗后的间隔时间、剂量大小和分割大小。有研究显示80%的放射性坏死发生在放疗后3年内(2-10年)。尽管大于60Gy的剂量和大于1.8-2Gy的分割确实会增加辐射坏死的风险，但也可以在较低的剂量和较小的分割下发生。中子和重离子与X射线、电子线或质子相比，具有更高的相对生物有效性，因此更有可能导致辐射坏死。然而考虑到其较高的相对生物有效性，辐射剂量通常会进行调整。“重”带电粒子疗法(如用碳、氖或氦原子核)和不带电粒子疗法(如用中子)很少应用，但质子疗法应用会迅速增加。分次照射可以让正常细胞从损伤中恢复。超分割放射治疗已经被用于提高总照射剂量。

颅内轴外肿块的PTV包括超出液体衰减反转恢复(FLAIR)信号异常(水肿)范围的2-3厘米边界。因此，审查放射治疗计划可能有助于确定新的强化病变是否为放射性坏死(图6、7)。

图6：(A)不典型左额脑膜瘤切除后冠状位增强T1加权MR图像显示无残存强化，病人接受了放射治疗。(B)16个月后获得的冠状位增强后T1WI图像显示，左侧额叶深层白质有一新的强化病变(箭头)，并延伸至脑室周围区域和胼胝体。(C)冠状位CT计划有助于确认异常区域包括在放射野内，患者左额顶区瘤床接受54Gy照射，随后缩野进行6Gy照射，2Gy/f。剂量分布图：红色、橙色、黄色、绿色和蓝色显示剂量水平递减。

图7：右海绵窦脑膜瘤放射治疗8个月后视力恶化的患者出现新的强化病变(水平箭头)，冠状对比T1加权磁共振图像显示视交叉放疗引起的异常强化灶(垂直箭头)，强化灶通过类固醇激素得到解决。

关键知识点：在治疗颅外头颈部恶性肿瘤或颅内轴外肿瘤时，根据(A)原发性恶性肿瘤的位置、(B)照射野的范围、(C)放疗技术的类型和(D)是否包含正常结构(取决于所使用的放射治疗技术和放射治疗后的时间)，可以怀疑或诊断放射性坏死。

包括放射外科在内的立体定向放射治疗

立体定向放射治疗是在外部基准系统的帮助下将高度聚焦的射线施照到靶区。在立体定向放射治疗过程中，非常高剂量的辐射会在靶区几毫米外迅速衰减，当使用单次放射治疗时，这项技术称为放射外科。脑放射治疗可以用直线加速器或专用机器如伽玛刀进行。立体定向放射治疗(包括放射外科)也可用于治疗良性疾病，如动静脉畸形，并可导致脑放射性坏死。

放射外科治疗后强化病灶的增大可能是由于放射坏死，鉴别诊断包括肿瘤进展和肿瘤复发，诊断的关键是了解自放射外科治疗以来经过了多长时间以及有治疗反应的时间演变。正常脑组织的周围边缘可能会因血脑屏障的破坏而一过性损伤，由此导致的强化被误认为是肿瘤增大。放射治疗引起的一过性肿大往往发生在放射外科手术后3-12个月，发病后5-7个月内消退(图8)。不幸的是，在此期间肿瘤复发的可能性也最大，肿瘤进展和肿瘤复发在常规MRI上都表现为所治疗的病灶增大和血管源性水肿加重。经治疗的肿瘤可能出现中心性强化的缺失，恶性肿瘤(2-3个月)比良性肿瘤(5-18个月)更早发生，并且超过三分之二的患者在第二年内出现肿瘤消退。

图8在伽玛刀治疗前(A)、治疗后4个月(B)和治疗后16个月(C)获得的轴位增强后T1加权MR图像，其显示右顶枕部脑转移的不同时间的图像，由于伽玛刀治疗后其大小有一过性增加，然后几个月后内消退，。体积增大往往在伽玛刀治疗后3-12个月内发展，发病后5-7个月内消退。

病变商定义为T2加权MR图像上低信号结节的面积除以增强T1加权图像上的面积。Dequesada等人描述了使用病变商来区分放射手术引起的复发转移和放射性坏死。在他们对32个病灶的研究中，复发肿瘤(图9a)的病变商大于0.6，5例放射性坏死(图9b)中有4例病变商小于0.3，20例混合型病变中（合并重力复发及放射性坏死）有19例病灶商数大于0.3(图9)。换句话说，病变商利用了肿瘤细胞在T2加权图像上呈低信号的事实，而强化结节内T2低信号的比例有助于区分肿瘤和放射性坏死。

图9 (a，b)T2加权(A)和增强后T1加权(B)MR图像显示组织病理学证实的左侧额叶复发肿瘤(白色轮廓)。病变商(LQ)(T2加权像上低信号结节的面积除以增强T1加权像上的面积)=0.7。(c，d)T2加权(C)和增强后T1加权(D)MR图像显示组织病理学证实的右枕叶单纯放射性坏死(白色轮廓)，病变商(LQ)=0.12。

磁共振灌注成像在鉴别复发转移和放射性坏死中的作用已被广泛研究。有学者发现信号恢复百分比(PSR)更有助于鉴别这两种情况，PSR≥76.3%对放射性坏死的敏感度为95.65%，特异度为100%(图10)。

图10.肿瘤感兴趣区MR灌注成像时PSR的计算。(A)脑的MR灌注成像。(B)图表说明了a中图像的相对峰值rPH(A)和造影结束后信号强度(B)，每个感兴趣区域的峰值高度值是通过计算造影剂通过病变时基线增强前信号强度与最低信号强度之间的差值来确定的。

 [氟-18]氟脱氧葡萄糖(FDG)PET鉴别放疗后复发转移和放射性坏死也有一定的价值。对治疗后复发的肿瘤有75%的敏感性和81%的特异性(图11)。当病变主要由坏死组成，并且只含有少量的肿瘤细胞时，可以看到假阴性的低摄取率。邻近正常皮质的高摄取会降低敏感度。假性高摄取FDG可能是由于邻近正常皮质或局部癫痫放电的结果。

图11  伽玛刀治疗后的轴位融合FDGPET/CT扫描显示右侧转移灶增大，摄取增加(箭头)，这提示肿瘤复发。

关键知识点：根据常规MR成像的病变商、灌注MR成像的相对PSR和PET摄取FDG的增加，可在放射外科治疗后怀疑或诊断放射性坏死。低于0.3的病变商表示辐射引起的改变，而病变商大于0.6表明肿瘤复发，需要再次治疗或切除。如前所述，信号恢复百分比（PSR）大于或等于76.3%对放射性坏死有95.65%的敏感性和100%的特异性。MRI和FDG-PET灌注时的相对CBV对复发肿瘤的诊断可能存在假阳性或假阴性，原因与以下有关：正常皮质体积平均值，及大量坏死和少量复发混合存在。

颅脑恶性肿瘤的常规分割放疗
原发性脑肿瘤放疗后信号异常恶化或强化可能是由于放射性坏死、肿瘤复发所致，区分非常困难，因为肿瘤和坏死常混杂在一起。在对接受放射治疗的胶质母细胞瘤患者的分析中，治疗后MRI图像增强的原因是70%的复发肿瘤合并混合坏死，30%为单纯放射坏死。在另一项对426名接受放射治疗的胶质瘤患者的研究中，4.9%的病例出现了放射性坏死。放射坏死是影像异常的原因，其可能性取决于继发因素，如放射治疗后的时间和放疗剂量的大小。放射性坏死通常在治疗后2-32个月出现，85%的病例发生在2年内。放射治疗结束3年后开始出现影像学新的或恶化的异常表现通常不是由于单纯的放射坏死。在最初的2-3年内，肿瘤复发和放射性坏死均可发生。再次照射或高剂量照射时，当照射剂量超过62Gy时，坏死患病率增加一倍，剂量超过78Gy时，患病率增加为四倍。放射治疗的总持续时间、胶质瘤的组织学类型、初次切除的程度以及高血压或糖尿病等因素并不影响放射性坏死的可能性。PTV的概念对于确定影像异常是否是由于放射性坏死非常重要(图12)。

图12 (A)轴位FLAIR MR图像。(B)放射治疗计划CT显示A组图像的GTV和PTV的轮廓。GTV包括强化的肿瘤，PTV包括GTV和无增强的FLAIR信号异常，包括肿瘤与正常脑组织(CTV)的混合和0.5-1 cm的边缘。注意，对侧脑室周围区域和胼胝体包括在治疗体积内。(c，d)冠状面(C)和轴面(D)图像显示GTV和PTV(参见b)。剂量图显示剂量分布，红色、橙色、黄色、绿色和蓝色表示剂量水平逐渐降低。(E)图表说明了剂量和色谱之间的对应关系

有一些影像学征象很可能代表放疗后的变化，如全脑放疗和化疗后白质内进行性融合的非强化信号改变(图13)

图13：一名40岁女性接受全脑放射治疗和化疗后的影像变化，轴位FLAIR磁共振图像显示白质内融合的非强化的信号改变。

还有远离手术腔但在预期放疗野内的脑室周围强化灶(图14)，以及还有较远距离的强化灶，不在放疗野内的预期肿瘤扩散路径内。只要影像表现在放射治疗后的头2-3年内出现，就应该推荐保守治疗，而不是活检或改变化疗方案。

图14 右颞叶间变性星形细胞瘤切除后8个月的冠状位增强T1加权成像显示右侧额叶周围强化灶(箭头)，远离手术残腔(长箭头)，但在预期的放射野内。24个月后进行随访证实了放射诱导的增强。

关键知识点：放射野内的脑室周围强化灶是典型的放射诱导性增强。脑室周围白质来自髓长动脉的血供相对较差，缺乏侧支血管，易受放射后血管损伤的影响。可以建议连续随访以确认是否消除或稳定。

以前无强化的病变中出现新的强化通常是放射性坏死的结果，而不是进展为更高级别的肿瘤。根据经验，放射治疗的时间相关性很重要，潜伏期2年内则表明辐射诱导的变化是增强的原因，在将新的增强灶归因于放射性坏死之前，需要用更先进的成像技术进行评估。有“青椒横切征”(图15)或“肥皂泡征”的强化区域可能提示放射性坏死，或者更常见的是混杂性疾病。然而，在Dequesada等研究中，“青椒横切征”外观并不能可靠地帮助区分放射性坏死和肿瘤残存。

图15 放射治疗4个月后的轴位增强后T1加权磁共振图像(A)显示左侧额叶肿块，强化模式类似于切好的青椒(B)。该肿块是一个经活检证实的间变性星形细胞瘤，在放射治疗前一直没有强化，增强区病理分析显示放射性坏死。

常规MRI表现为手术残腔旁的新强化、进行性肿块增大和胼胝体受累，更可能是肿瘤复发所致，尽管放射坏死也可以产生类似的表现。由于放射性坏死，“瑞士奶酪”或“波阵面扩展”强化模式(图16)和透明隔受累的可能性更大；然而，复发性胶质瘤也可以产生类似的表现。因此，在任何特定的情况下，不能仅仅依靠这些单独的影像特征来区分放射性坏死和肿瘤进展；增强模式的组合比单一的模式更有可能帮助区分两者。进一步的弥散加权成像、全融合磁共振成像或PET检查可能会有所帮助。

图16 增强T1加权MR图像显示所谓的“瑞士奶酪”或“波阵面扩展”增强模式

弥散加权成像在鉴别复发胶质瘤与放射损伤中的作用已被广泛研究。多项研究表明，复发性肿瘤的表观扩散系数(ADC)值低于放射性坏死。弥散受限表现为弥散加权图像信号增强，相应ADC图像信号降低，弥散加强表现为弥散加权图像低信号，ADC图像高信号。肿瘤细胞密度的增加使肿瘤细胞密集堆积，从而抑制水分子的有效运动，从而限制扩散，这种弥散受限在不同加权图像上表现为高信号强度，在ADC图像上表现为低信号强度。相反，低级别的肿瘤往往有较高的ADC值，这可能是由于肿瘤细胞或间质内的水分含量增加所致。在放射性坏死中，弥散加权图像上的低信号区域和相应的ADC图像上的高信号区域可能代表晚期坏死中无多形核白细胞的液化，而弥散的增加可能代表细胞坏死导致的间质水分增加。ADC比率(即增强区域的平均ADC值除以对侧大脑半球的ADC值)比单独的ADC值更可靠。根据Hein等人的研究，肿瘤复发组的ADC比率明显较低于无复发肿瘤组。

   弥散张量成像(DTI)是一种利用弥散加权成像原理的先进磁共振成像技术。典型的DTI数据集包含至少一个基础图像和沿着非共线编码方向获得的六个或更多扩散加权图像。由于肿瘤内正常轴突纤维和细胞的损伤，导致弥散方向的改变。放射性坏死的部分各向异性比甚至低于复发肿瘤，因为坏死区内几乎没有正常的轴突纤维或细胞。

在实践中，当常规磁共振成像不能计算ADC的绝对值或部分各向异性比值时，弥散受限ADC低信号可支持复发性胶质瘤的诊断(图17)，而无弥散限制的弥散增强则可支持放射性坏死(图18)。

图17、18   (图17)复发肿瘤：轴位弥散加权图像(A)和相应的ADC图像(B)显示弥散受限(箭头)，这一发现在组织病理学分析中被证实肿瘤复发。(图18)放射性坏死：轴向弥散加权图像(A)和相应的ADC图像(B)显示左侧额叶-下岛叶区域弥散增强，这一发现在组织病理学分析中被证明是放射性坏死。

磁共振灌注成像的作用也一直是脑肿瘤成像研究的热点。复发性肿瘤在与对侧白质归一化的相对CBV高于放射性坏死组。复发肿瘤和放射性坏死的上限和下限分界值分别为2.6和0.6。这些值在复发性肿瘤和放射性坏死之间有重叠，因为(A)经常有存活的肿瘤混合坏死(图19)，(B)放射性坏死中可出现增生的血管扩张，(C)血脑屏障的破坏干扰了CBV的准确测量，以及(D)“正常”CBV的感兴趣区的选择是可变的。复发肿瘤的rPH高于放射性坏死。Barajas等人发现rPH界值为1.38对复发性多形性胶质母细胞瘤的敏感性和特异性分别为89%和81%(图20)。在实践中，当常规MR成像解读不涉及估计rPH或PSR时，在彩色灌注图像的视觉评估中检测到的相对CBV升高更支持复发性胶质瘤而不是放射性坏死(图21、22)。在有些机构，所有胶质瘤患者的影像随访包括弥散加权序列和灌注序列，以及常规的增强前后MR成像序列。

 图19.复发性肿瘤合并放射性坏死：轴位增强T1加权MR图像与相对CBV融合图像显示，术腔附近有一个新的相对CBV低的强化区域(垂直箭头)，此征象认为是放射性坏死。回顾性分析，术腔周围可见多个相对CBV增高的病灶(水平箭头)。组织病理学检查显示复发肿瘤合并放射性坏死。

图20.图表说明了肿瘤感兴趣区域在灌注成像时rPH的计算，复发性肿瘤的rPH高于放射性坏死，其临界值为1.38，对复发性多形性胶质母细胞瘤的敏感性和特异性分别为89%和81%，A=峰值高度。

图21 复发性胶质瘤。轴位增强T1加权MR图像(A)和配准的相对CBV图(B)显示右侧颞叶瘤床区强化程度加重，相应的相对CBV增加，组织病理学检查发现肿瘤复发。

图22 1例8个月前因右额顶区的间变性星形细胞瘤接受放射治疗的患者出现放射性坏死，轴位增强T1加权MR图像与配准的相对CBV图显示左侧脑室周围新的强化(箭头)，较低的相对CBV表明这种增强是辐射诱导的。

关键知识点：在实践中，当常规MR成像不涉及计算弥散和灌注成像参数的绝对值时，ADC图像上低信号的弥散限制和在彩色灌注图像目测时检测到的相对CBV升高更有支持复发性胶质瘤而不是放射性坏死。

氢-1(1H)磁共振波谱在鉴别复发肿瘤和放射性坏死中的作用也得到了广泛的讨论，复发肿瘤的胆碱-肌酸比值和胆碱-N-乙酰天冬氨酸比值明显高于放射性坏死(图23)。胆碱-肌酸比值大于1.11和胆碱-N-乙酰天冬氨酸比值大于1.17的联合诊断阈值对肿瘤的诊断敏感性和特异性分别为89%和83%。脂乳酸峰升高和其他代谢物水平普遍下降提示放射性坏死(图24)。由于部分容积效应，磁共振波谱不能很好地评估颅骨或脑室附近的病变。单体素光谱分析不能很好地评估异质性病变。

图23 复发性胶质瘤：1H MR波谱图像显示N-乙酰天冬氨酸(NAA)水平较低，胆碱(CHO)水平较高，组织病理学检查显示胶质瘤复发，Cr=肌酸。

图24 放射性坏死：1H MR波谱图像显示乳酸脂(Lip/Lac)峰升高，其他代谢物水平普遍下降，组织病理学检查显示单纯放射性坏死，NAA=N-乙酰天冬氨酸

虽然使用FDG-PET的初步研究结果令人鼓舞，但最近的研究对FDG-PET在区分复发肿瘤和放射性坏死方面的有效性方面提出质疑。在对84例患者的研究中，Ricci等发现，以对侧白质摄取为标准，诊断复发肿瘤的敏感度和特异度分别为86%和22%；以对侧灰质摄取为标准，敏感度和特异度分别为73%和56%(准确度=68%)。复发肿瘤的假阳性PET表现可能是由于亚临床发作导致摄取增加所致。此外，与人们可能预期的相反，许多放射性坏死病例都是高代谢的。磁共振-PET融合成像的使用提高了准确性，氟-18(18F)FLT -PET对复发的高级别强化肿瘤比FDG-PET更敏感。FLT PET的局限性包括不易获得性，无强化的肿瘤缺乏摄取，以及需要进行动力学分析。血脑屏障的破坏对于肿瘤中FLT的浓度是必要的。FLT PET图像仅在颅骨和强化的肿瘤中显示摄取，而在正常脑、放射性坏死或无强化的肿瘤中没有摄取。氨基酸碳-11(11C)蛋氨酸可用于无增强肿瘤的PET成像，因为肿瘤细胞并入甲硫氨酸不需要血脑屏障的破坏。此外，还有用于临床研究的PET试剂(如18F氟异咪唑和铜-64[64Cu]标记的双乙酰-双[N4-甲基氨基硫脲])是肿瘤乏氧剂。

结论

原发性脑胶质瘤放射治疗后，单纯复发或肿瘤合并放射坏死的可能性是单纯放射坏死的两倍。在常规MR成像中，放射性坏死的表现与复发肿瘤的表现有很高的重叠性。先进的成像技术，如DTI(ADC和部分各向异性比)、灌注MR成像(CBV、rPH和相对PSR)、MR波谱和PET为更好地区分放射性坏死和复发肿瘤提供了希望。个体化病例的诊断因肿瘤与放射性坏死并存而变得十分复杂。

致敬作者：Ritu Shah, MD • Surjith Vattoth, MD, DNB, FRCR • Rojymon Jacob, MD, DNB, FRCR • Fathima Fijula Palot Manzil, MBBS, DMRT • Janis P. O’Malley, MD • Peyman Borghei, MD • Bhavik N. Patel, MD • Joel K. Curé, MD