抗精神病新药——阿立哌唑

　　阿立哌唑，临床研究证明，具有D2和5-HT1A双重部分激动作用的阿立哌唑的发展证实了部分激动剂对精神分裂症的治疗价值。与安慰剂比，阿立哌唑对阳性和阴性症状更有效，这种效果与氟哌啶醇和利培酮相似。另外其副作用和耐受性较好，引起泌乳素水平升高和EPS的可能性较小。

    对于急性发作的、慢性的或稳定的精神分裂症患者，与经典和非典型抗精神病药比，阿立哌唑对阴性和阳性症状的疗效是相似的。

　　阿立哌唑(博思清)于2002年在美国和墨西哥被批准治疗精神分裂症。现在已在波多黎各、秘鲁、巴西、韩国、哥伦比亚和澳大利亚用于治疗精神分裂症。在许多其他国家正在审批中。它是第一个用于治疗精神分裂症的非完全的D2受体拮抗剂，现在正准备用于其他精神科疾病如双相情感障碍和阿尔采默病相关的精神障碍。

　　基础研究数据

　　阿立哌唑对D2和5-HT1A受体的部分激动效应的证据来自于离体受体研究和动物模型研究。

　　大鼠纹状体膜和垂体前叶切片上的D2受体离体研究发现合并使用阿立哌唑和D2激动剂可以减弱激动作用。因此，在上面两种情况下存在多巴胺激动剂时，阿立哌唑可以发挥拮抗作用。

　　在一个使用C-6神经胶质瘤细胞上克隆表达的大鼠D2受体的研究中，D2受体与多巴胺（即：完全激动剂）的结合可以抑制由去甲肾上腺素导致的环腺苷酸（cAMP）合成增加。在没有多巴胺的情况下，阿立哌唑可以剂量依赖性地抑制去甲肾上腺素导致的cAMP合成，但其活性比有多巴胺时低。使用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）上克隆的人D2受体的研究得到了相似的结果。因此，在缺乏多巴胺激动剂的情况下，阿立哌唑显示了激动剂的效果。

　　使用精神分裂症动物模型的在体研究也显示了阿立哌唑对D2受体的部分激动剂效果。阿立哌唑抑制了大鼠的刻板行为，增加了多巴胺激动剂阿朴吗啡引起的大鼠的行动，提示在这个高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有的功能性拮抗作用。相应地，在低多巴胺活性模型（使用了利血平的大鼠和小鼠）中阿立哌唑显示出对D2自受体的激动作用。使用阿立哌唑可以抑制利血平诱导的前脑区域的多巴（DOPA、二羟基苯丙氨酸）的蓄积。

　　对5-HT1A受体阿立哌唑也显示了部分激动作用。在CHO细胞上表达的克隆人体5-HT1A受体离体实验里，使用[35S]GTPγS结合测定来测量5-HT1A受体的活动。在[35S]GTPγS结合时5-羟色胺出现剂量相关的增加。使用阿立哌唑刺激了[35S]GTPγS的结合，最大效果可以达到5-羟色胺的68%。在使用5-羟色胺拮抗剂时，5-羟色胺和阿立哌唑的效果都消失了。

　　基础研究显示，与非典型抗精神病药一样，阿立哌唑对5-HT2A受体存在拮抗作用。阿立哌唑可以阻断大鼠P11细胞中5-羟色胺介导的钙离子浓度的升高，这是一个5-HT2A效应。

　　在克隆的人类受体研究中，阿立哌唑对D2、5-HT1A和5-HT2A受体的亲和力都高。在克隆的多巴胺受体研究中，尽管阿立哌唑对受体的内在活性较低，其对D2受体的亲和力（抑制常数[Ki]=0.34nmol/l）仍比多巴胺（Ki=17nmol/l）强，提示其D2部分激动活动所需的受体亲和力是足够的。对于克隆的人D3受体，阿立哌唑亲和力较高且具备部分激动效果。

　　阿立哌唑对其他的多巴胺和5-羟色胺受体亚型有不同的亲和力。

    临川研究证明——这是抗精神病治疗的进步？ 

    基于对精神分裂症及其治疗目标的理解，多巴胺部分激动剂可能的临床效能得到了阿立哌唑临床应用的验证。阿立哌唑在治疗精神分裂症症状方面具有与经典和非典型抗精神病药相似的疗效，并且避免了第一代药物的EPS和高泌乳素血症的副作用，避免了第二代药物的体重增加和代谢紊乱的副作用，从而提高了依从性。 

　　对受体系统的稳定作用在多巴胺方面表现得比较突出，其对D2受体的部分激动作用保证了它可以治疗不同脑区多巴胺功能的亢进或低下。因此，阿立哌唑可以治疗由于中脑边缘通路多巴胺功能亢进引起的阳性症状，又可以治疗中脑皮层通路功能低下相关的阴性症状。所以，多巴胺部分激动剂代表了抗精神病治疗方面的进步。它在局部神经递质层面调节神经递质活动，而不只是像完全激动剂或拮抗剂那样简单的“开/关”作用。另外它尽量减少了在特定递质通路上不恰当的拮抗作用引起的EPS。

　　这种精细、动态的抗精神病作用是对精神分裂症病理心理多系统的“调谐”。不同的递质系统，如多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸能受体，都对精神分裂症有一定的影响。现在还不清楚这些递质系统之间的相互连接与精神分裂症之间的关系，但药物可以直接或者间接地调节这些所有的递质。