生命早期的人巨细胞病毒感染(一)

2018年01月23日 9556人阅读 返回文章列表

上海交通大学医学院附属新华医院儿内科黄丽素 当艾滋病,禽流感,SARS逐渐被人熟知的时候,人巨细胞病毒似乎还非常陌生。人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV,简称为CMV),是一种在广泛存在的病毒,不出意外的话,看这篇文章的你,我,他,都是CMV携带者。我国在2016曾对北京无偿献血者的CMV-IgG抗体筛查发现阳性率随着年龄逐渐增加,18-25岁阳性率为86.49%,26-30岁为91.32%,31-35岁为94.4%。从全球来说(图1),社会经济水平差的国家CMV感染率更高,巴西、南美、印度等国家育龄期妇女CMV-IgG阳性率均在90%以上,欧洲和北美相对较低,60%左右。我国只有个别地区数据,因此地图上没有标记,但从北京近90%的数据推测全国的感染率可能更高,如果标记上去,世界地图上将会增加一大片深色。 CMV属于疱疹病毒科β疱疹病毒亚科的线性双链DNA病毒,是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒(图2,是不是看起来很可爱?)。CMV病毒毒力不强,甚至可以说很弱,在浓度仅20%的乙醚中最多存活2小时,或紫外线照射5分钟可被充分灭活。但CMV又很强大,任何年龄段的人都不可避免被CMV侵袭,并且一旦感染,终身携带。


通常情况下,CMV病毒悄无声息地潜伏在人体内,呈隐形或者亚临床感染,一旦机体免疫系统下降,它们便开始激活,大肆复制并侵略我们的身体。 那么什么情况下,CMV会给感染的人类带来危害需要治疗呢?这是大家关心的、同时也是人类的重大科学问题。研究发现,生命早期的CMV感染,不管是孕期的胎儿还是围产期的新生儿,都可能带来严重的后果,感染越早损伤越重。


那么,育龄期妇女的CMV血清阳性率那么高,是不是所有的CMV感染都会使得胎儿致病呢?非也,感染的时期是非常重要因素。大致分为两种情况: 


一、怀孕前CMV血清学阳性、已有CMV-IgG保护性抗体的孕妇,在绝大多数情况下,不用担心 ,一般对宝宝不会造成危害。但也有例外:①在原基础上感染新的CMV病毒株,即再感染;②因为某种因素,潜伏的病毒重新产毒,即再燃。但是再感染和再燃仅占胎儿巨细胞病毒感染1.2%,远低于原发性感染。 


二、怀孕前CMV-IgG抗体阴性的患者,在孕期发现感染,CMV-IgM或/和CMV-IgG转为阳性,这部分患者要高度警惕了,这是经典的胎儿原发性巨细胞感染的高危因素,在这种情况下,30-35%的可能CMV会传染给胎儿。胎儿感染后,绝大部分无临床症状,约10-15%感染并且致病,也就是可怕的先天性人巨细胞病毒感染 (cytomegalic inclusion disease,CID)。


恩,那么CID的发病率到底是多少呢?回到图1左下角图标中的圆点,在绝大部分发达国家,CMV发病率0.3-1%,发展中国家约1-3%。看到这里,您可能稍稍宽慰了一些,不是很高嘛。那么让我们来换算一下,美国按照1%计算,每年约有40000名CID患者,其中400人死于CID ,8000名终生残疾。中国新生儿感染率约2%,意味着每年有40万新生儿感染(全国每年新生儿总数约为2000万),其中约8万感染者有不同程度的残障,这是多么沉重的社会负担啊! 


宫内感染或者新生儿出生后2周内存在病毒排出的感染,定义为先天性巨细胞病毒感染,即CID。那么CID的临床症状是什么呢?按照时间的顺序,CID首先表现为孕妇的流产、死胎、死产。据报道,近4%的孕早期感染胎儿可能为死胎或者死产。这个4%,可能存在严重的低估,因为极早期的流产(miscarriage)和非常容易和不孕混淆,难以被发现和诊断。免疫组织化学和胎盘组织病毒学研究表明,胎盘的严重感染伴随着绒毛炎的扩散和绒毛的坏死,导致胎盘功能障碍和和胎儿大脑缺血损伤。CMV还会影响绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等的分泌,造成胎儿宫内发育迟缓死胎早产和死产等,孕早期感染可导致胚胎正常发育受影响胎儿畸形、死胎等。 


在CID活产儿中,临床表现主要为宫内生长受限、脑积水、广泛出血点、紫癜、头小畸形、脑室周围钙化、脉络膜视网膜炎、癫痫、肺炎、骨异常、血小板减少、中性粒细胞减少和肝脾肿大并伴有直接胆红素与转氨酶的升高(图4)。由于肝功能失代偿、出血、弥散性血管内凝血(DIC)或继发细菌感染等而死亡,新生儿期死亡率10-20%,生后第一年末即1岁的婴儿仍有10%的死亡率。而先天性HCMV感染的低出生体重儿(<1500g)和早产儿(<32周)在发病早期即可出现呼吸系统症状恶化、中性粒细胞减少或脓毒症,CMV相关的早产儿( LBW和VLBW)死亡率更高,1岁龄的死亡率仍近20%。在幸存者中,残疾比例约为20-50%,主要包括神经发育落后和SNHL。被感染的婴儿出生后多数有神经系统后遗症,包括进展性感音神经性听力损伤(sensory-neural hearing loss,SNHL)和神经发育落后。


SNHL,是渐进性的疾病,即使在新生儿期无症状,仍有一部分儿童时期渐渐发展成为感觉性听力损伤。症状性CID患儿伴有发生先天畸形的风险较大,如伴腹股沟疝、马蹄足等。母亲无症状的隐形感染,却给宝宝带来致命的伤害,这是多么令人心痛的现实,然而这却是许多宫内感染的共同特征,感叹造化弄人。


CID是儿童出生缺陷的主要病因之一,在发展中国家尤其如此,然而并未得到足够的重视。最近四五年,在CMV的基础研究方面取得了很大的进展,对理解CID的发病机制、预防、诊断、治疗都大有帮助。


目前研究热点集中在不同国家地区CMV病毒株的差异、孕期感染免疫反应、孕期个性化的治疗方案等。2013年,Renzette绘出了最详细的CMV进化图, 2015年,Sijmons 在此基础上增加了许多巨细胞病毒多样性谱系的概要,系列研究揭示,不同CMV病毒株在毒力、细胞向性和致病性的分子决定因素上均有差异,野生型CMV的关键基因的变异是病毒致病性的关键;同时,CMV病毒株在感染后是否稳定、快速分化,很大程度上也与宿主环境密切相关。发现的几种人特异性的、高致病性的CMV病毒株为临床诊断治疗提供了非常重要的信息。 


本文的流行病学的数据,主要是让巨细胞病毒感染的患儿妈妈知道,You are not alone,很多人和你同在,同时要非常重视这个疾病,绝对不能掉以轻心。

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