生命早期的人巨细胞病毒感染（一）

上海交通大学医学院附属新华医院儿内科黄丽素 当艾滋病，禽流感，SARS逐渐被人熟知的时候，人巨细胞病毒似乎还非常陌生。人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV，简称为CMV)，是一种在广泛存在的病毒，不出意外的话，看这篇文章的你，我，他，都是CMV携带者。我国在2016曾对北京无偿献血者的CMV-IgG抗体筛查发现阳性率随着年龄逐渐增加，18-25岁阳性率为86.49%，26-30岁为91.32%，31-35岁为94.4%。从全球来说（图1），社会经济水平差的国家CMV感染率更高，巴西、南美、印度等国家育龄期妇女CMV-IgG阳性率均在90%以上，欧洲和北美相对较低，60%左右。我国只有个别地区数据，因此地图上没有标记，但从北京近90%的数据推测全国的感染率可能更高，如果标记上去，世界地图上将会增加一大片深色。 CMV属于疱疹病毒科β疱疹病毒亚科的线性双链DNA病毒，是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒（图2，是不是看起来很可爱？）。CMV病毒毒力不强，甚至可以说很弱，在浓度仅20%的乙醚中最多存活2小时，或紫外线照射5分钟可被充分灭活。但CMV又很强大，任何年龄段的人都不可避免被CMV侵袭，并且一旦感染，终身携带。

通常情况下，CMV病毒悄无声息地潜伏在人体内，呈隐形或者亚临床感染，一旦机体免疫系统下降，它们便开始激活，大肆复制并侵略我们的身体。 那么什么情况下，CMV会给感染的人类带来危害需要治疗呢？这是大家关心的、同时也是人类的重大科学问题。研究发现，生命早期的CMV感染，不管是孕期的胎儿还是围产期的新生儿，都可能带来严重的后果，感染越早损伤越重。

那么，育龄期妇女的CMV血清阳性率那么高，是不是所有的CMV感染都会使得胎儿致病呢？非也，感染的时期是非常重要因素。大致分为两种情况： 

一、怀孕前CMV血清学阳性、已有CMV-IgG保护性抗体的孕妇，在绝大多数情况下，不用担心 ，一般对宝宝不会造成危害。但也有例外：①在原基础上感染新的CMV病毒株，即再感染；②因为某种因素，潜伏的病毒重新产毒，即再燃。但是再感染和再燃仅占胎儿巨细胞病毒感染1.2%，远低于原发性感染。 

二、怀孕前CMV-IgG抗体阴性的患者，在孕期发现感染，CMV-IgM或/和CMV-IgG转为阳性，这部分患者要高度警惕了，这是经典的胎儿原发性巨细胞感染的高危因素，在这种情况下，30-35%的可能CMV会传染给胎儿。胎儿感染后，绝大部分无临床症状，约10-15%感染并且致病，也就是可怕的先天性人巨细胞病毒感染 （cytomegalic inclusion disease，CID）。

恩，那么CID的发病率到底是多少呢？回到图1左下角图标中的圆点，在绝大部分发达国家，CMV发病率0.3-1%，发展中国家约1-3%。看到这里，您可能稍稍宽慰了一些，不是很高嘛。那么让我们来换算一下，美国按照1%计算，每年约有40000名CID患者，其中400人死于CID ，8000名终生残疾。中国新生儿感染率约2%，意味着每年有40万新生儿感染（全国每年新生儿总数约为2000万），其中约8万感染者有不同程度的残障，这是多么沉重的社会负担啊！ 

宫内感染或者新生儿出生后2周内存在病毒排出的感染，定义为先天性巨细胞病毒感染，即CID。那么CID的临床症状是什么呢？按照时间的顺序，CID首先表现为孕妇的流产、死胎、死产。据报道，近4%的孕早期感染胎儿可能为死胎或者死产。这个4%，可能存在严重的低估，因为极早期的流产（miscarriage）和非常容易和不孕混淆，难以被发现和诊断。免疫组织化学和胎盘组织病毒学研究表明，胎盘的严重感染伴随着绒毛炎的扩散和绒毛的坏死，导致胎盘功能障碍和和胎儿大脑缺血损伤。CMV还会影响绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等的分泌，造成胎儿宫内发育迟缓死胎早产和死产等，孕早期感染可导致胚胎正常发育受影响胎儿畸形、死胎等。 

在CID活产儿中，临床表现主要为宫内生长受限、脑积水、广泛出血点、紫癜、头小畸形、脑室周围钙化、脉络膜视网膜炎、癫痫、肺炎、骨异常、血小板减少、中性粒细胞减少和肝脾肿大并伴有直接胆红素与转氨酶的升高（图4）。由于肝功能失代偿、出血、弥散性血管内凝血（DIC）或继发细菌感染等而死亡，新生儿期死亡率10-20%，生后第一年末即1岁的婴儿仍有10%的死亡率。而先天性HCMV感染的低出生体重儿（<1500g）和早产儿（<32周）在发病早期即可出现呼吸系统症状恶化、中性粒细胞减少或脓毒症，CMV相关的早产儿（ LBW和VLBW）死亡率更高，1岁龄的死亡率仍近20%。在幸存者中，残疾比例约为20-50%，主要包括神经发育落后和SNHL。被感染的婴儿出生后多数有神经系统后遗症，包括进展性感音神经性听力损伤（sensory-neural hearing loss，SNHL）和神经发育落后。

SNHL，是渐进性的疾病，即使在新生儿期无症状，仍有一部分儿童时期渐渐发展成为感觉性听力损伤。症状性CID患儿伴有发生先天畸形的风险较大，如伴腹股沟疝、马蹄足等。母亲无症状的隐形感染，却给宝宝带来致命的伤害，这是多么令人心痛的现实，然而这却是许多宫内感染的共同特征，感叹造化弄人。

CID是儿童出生缺陷的主要病因之一，在发展中国家尤其如此，然而并未得到足够的重视。最近四五年，在CMV的基础研究方面取得了很大的进展，对理解CID的发病机制、预防、诊断、治疗都大有帮助。

目前研究热点集中在不同国家地区CMV病毒株的差异、孕期感染免疫反应、孕期个性化的治疗方案等。2013年，Renzette绘出了最详细的CMV进化图， 2015年，Sijmons 在此基础上增加了许多巨细胞病毒多样性谱系的概要，系列研究揭示，不同CMV病毒株在毒力、细胞向性和致病性的分子决定因素上均有差异，野生型CMV的关键基因的变异是病毒致病性的关键；同时，CMV病毒株在感染后是否稳定、快速分化，很大程度上也与宿主环境密切相关。发现的几种人特异性的、高致病性的CMV病毒株为临床诊断治疗提供了非常重要的信息。 

本文的流行病学的数据，主要是让巨细胞病毒感染的患儿妈妈知道，You are not alone，很多人和你同在，同时要非常重视这个疾病，绝对不能掉以轻心。