抗癫痫药与抗感染药相互作用研究进展

二、抗真菌药

三唑类抗真菌药——酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑都是CYP的抑制剂，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP3A4，而氟康唑同时抑制CYP3A4和CYP2C9。而抗癫痫药苯妥英钠经CYP2C19和CYP2C9代谢，卡马西平经CYP3A4代谢，被相应三唑类抗真菌药物抑制代谢后血药浓度增高，临床表现明显，因此有不少病例报道。

Ulivelli等报道1名29岁女性长期服用卡马西平，剂量为1.6g/d，因体藓服用氟康唑150mg 1次后出现头晕、视力模糊，后加重并出现步态不稳、振动幻视、恶心呕吐等，查卡马西平血药浓度为18.4mg/ml，停氟康唑24h后症状好转，血药浓度下降至正常范围。Tsouli等也有类似报道，而卡马西平剂量更小，为0.6g/d。Helld6n等报道了1例CYP2C9快代谢基因型的患者，长期使用苯妥英钠，剂量高达0.7g/d，第一次因口腔念珠菌病服用氟康唑50mg/d，2d后发生恍惚、眩晕，查苯妥英钠血药浓度为138μmol/L（苯妥英钠参考血药浓度：36.5-72.9μmol/L），停氟康唑4d后症状才消失；第二次由于支气管念珠菌感染使用氟康唑400mg/d，2d后出现运动失调，不能理解他人语言，最后出现意识损害，苯妥英钠血药浓度达240μmol/L，两药都停用后症状在几天后缓解，提示CYP2C9快代谢基因型的患者由于苯妥英钠用量大，合用氟康唑等CYP2C9抑制剂后更易蓄积中毒且症状重，开具医嘱应谨慎。

另外癫痫持续状态常用到的镇静催眠药咪达唑仑经CYP3A4代谢，Olkkola等对其与抗真菌药物的相互作用做了研究，他们在年轻健康志愿者中发现伊曲康唑和氟康唑能够显著延长咪达唑仑半衰期，提升最高血药浓度，以及增加药物暴露量。其中单次口服咪达唑仑（7.5mg）受到的影响大于单次静脉注射（0.05mg/kg），志愿者出现了更深更长的催眠现象。

然而因抗癫痫药中的苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠都是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的诱导剂，而抗真菌药经上述肝药酶代谢，因此也有不少文献报道它们与抗真菌药合用，导致后者血药浓度下降，并低于有效治疗浓度。Bonay等报道了1例多发曲霉病继发癫痫的患者，同时给予伊曲康唑0.2g/d与苯巴比妥0.1g/d治疗，而伊曲康唑谷浓度仅为0.01mg/L，未达标（参考血药浓度：0.25-2mg/L），后将苯巴比妥换为卡马西平0.4g/d期间，测血药浓度仅为0.15mg/L或无法检测到，最后停用卡马西平，伊曲康唑血药浓度才达标至0.36mg/L。Spriet等也报道了1例侵袭性曲霉病继发癫痫的患者，伏立康唑初始剂量为400mg/d，加用苯妥英钠0.3g/d，5d后，将伏立康唑剂量加到600mr/a，测得血药浓度为2.6mg/L（伏立康唑参考血药浓度：2-6mg/L），将苯妥英钠换为左乙拉西坦，因苯妥英钠诱导作用仍未消失，血药浓度仍然在2.5mg/L。停用苯妥英钠10d后考虑到诱导作用将逐渐消失，遂将伏立康唑减量至480mg/d，测得血药浓度为3.5mg/L。该报道作者了解两药相互作用，因此有计划地对抗癫痫药和抗真菌药的剂量做了调整，才保证了抗真菌的疗效与安全。不过，血药浓度的下降和患者的基因代谢型也有密切联系，例如：伏立康唑经CYP2C19代谢，Malingr6等报道了一基因型为CYP2C19*17/*17（超快代谢型）的患者，在超快代谢的作用以及卡马西平的酶诱导作用下，伏立康唑经增加剂量后，血药浓度仍旧无法达标，并且治疗效果不佳，替换成卡泊芬净后患者才得以治疗成功。

Purkins等研究结果显示给予重复剂量的苯妥英钠后，伏立康唑的平均最高血药浓度（Cmax）和药一时曲线下面积（AUCtau）分别降低大约50％和70％，将伏立康唑剂量从200mg2次/d增加至400mg2次/d可弥补这一损失，并且耐受良好，结论与上文病例报道一致。研究者也没有忽略伏立康唑能够抑制苯妥英钠代谢，使苯妥英钠的Cmax和AUCtau分别增加了70％和80％，提示我们二药联用时应当监测血药浓度，适时增加伏立康唑剂量或降低苯妥英钠剂量。

三、抗结核药物

常用的抗结核药物有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。其中利福平是多种肝药酶、p-糖蛋白和葡萄糖醛酸基转移酶的诱导剂，可加速多种药物代谢，从而可能导致疗效降低。Abajo报道1病例，当利福平与苯妥英钠合用时，苯妥英钠血药浓度正常。然而利福平对苯妥英钠的代谢有诱导作用，且停用利福平后诱导作用仍能持续1周左右，因此停用利福平1周后苯妥英钠血药浓度持续上升，并超过了正常范围，由于停药后持续监测苯妥英钠的血药浓度，该患者及时减低了剂量，否则将发生苯妥英钠蓄积中毒。亦有Sigaroudi等报道，利福平可使奥卡西平活性代谢产物浓度下降达49％，增加奥卡西平剂量75％后才使活性代谢产物浓度基本与合用前一致，该患者没有发生癫痫发作及不良反应，该相互作用的机制及临床意义并不明确，但仍然建议合用这两种药物时密切观察，必要时增加奥卡西平剂量。

异烟肼是多种肝药酶的抑制剂，可抑制多种药物代谢，从而诱发毒性。Block报道了异烟肼与卡马西平（1.0g/d）和苯妥英钠（0.2g/d）合用的病例，使前者血药浓度从5μg/ml上升至15μg/ml，后者血药浓度从15.3μg/ml上升至18μg/ml，患者出现了共济失调、头痛呕吐等症状。

然而，抗结核的治疗往往多药联用，例如利福平和异烟肼，它们对CYP2C9分别有诱导和抑制作用。VanBerkel等报道，1例低蛋白血症的患者使用苯妥英钠时启用了利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联抗结核治疗后，苯妥英钠总血药浓度和游离血药浓度都呈现明显下降趋势，因此将苯妥英钠加了剂量以保证抗癫痫疗效。George等也检测了苯妥英钠与四联抗结核药同时使用时的血药浓度，发现同样大幅下降，并且和CYP2C9基因多态性无关。同样受矛盾影响的药物地西泮也有相关研究，其仅与异烟肼合用时半衰期延长，但是同时和异烟肼、利福平和乙胺丁醇合用时，半衰期从58h减短至14h。Biswas等报道了四联抗结核药与奥卡西平（0.6g/d）合用2d后，患者发生了皮肤斑丘疹伴瘙痒，停药后好转，认为是异烟肼使奥卡西平血药浓度升高导致，但依据不是很充分。

四、抗寄生虫药物

脑囊虫病的首发症状大多是癫痫，因此抗寄生虫药和抗癫痫药常常会在医嘱中同时出现。目前抗寄生虫的主要治疗药物是吡喹酮和阿苯达唑。

口服吡喹酮会广泛在肝脏发生首过效应，代谢产物失去抗寄生虫活性，但首过效应具有饱和性。因此Bittencourt等研究了具有肝药酶诱导作用的抗癫痫药物卡马西平和苯妥英钠对单剂量口服吡喹酮代谢的影响，发现苯妥英钠和卡马西平组的吡喹酮药-时曲线下面积分别降低到未用抗癫痫药组的26％和9.7％，并建议对未合用肝药酶诱导剂者，每次给药剂量为25mg/kg左右即可，若合用了肝药酶诱导剂，则需要每次给药50mg/kg，才能达到有效的血药浓度及脑脊液浓度。

阿苯达唑在体内通过黄素单加氧酶和CYP大部分转化为活性代谢产物阿苯达唑亚砜，后主要经CYP3Ag代谢为阿苯达唑砜，无活性。Lanchote等对活动期脑囊虫病患者给予阿苯达唑7.5mg/kg，1次/12h口服，作为不使用抗癫痫药物对照组，另外3组分别使用卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥，作为观察组，测患者体内阿苯达唑的代谢产物浓度。发现使用卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥的患者的阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的血药浓度均大幅下降，提示合用这些酶诱导剂时会影响阿苯达唑抗寄生虫疗效，应当增加剂量。

综上所述，药物相互作用大多与药物代谢酶（尤其是CYP450酶亚家族，如CYP3A4、CYP2C9等）有关的诱导或者抑制作用相关，新型抗癫痫药物例如奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等不完全依赖CYP代谢，对CYP诱导或抑制作用弱或无，因此与抗感染药物目前少见相互作用的报道。除了药物相互作用，药物的代谢与患者肝肾功能、药物代谢基因型等众多因素相关，需要综合考虑。对于已知具有严重相互作用的药物应避免合用，对于较低程度相互作用、必须联合应用的药物需要密切监测患者体征及血药浓度，并注意酶诱导剂和抑制剂有延迟效应，避免癫痫控制不佳或抗感染治疗失败。