食管癌的CROSS治疗模式该要退出历史舞台了吗？

CROSS研究确定了术前放化疗策略作为可切除食管癌患者的标准。然而，10年的随访结果却不太令人满意，接受CROSS模式的患者只有38%治愈，而单独手术的患者有25%治愈。另一种标准治疗，围手术期化疗结果同样令人失望。这两种模式都获益不太大。亟需更好的治疗方案。或许现在是时候来反思如何制定新颖合理的策略，而不能再满足于这微弱的获益了。

2021年6月JCO发表了CROSS研究的10年随访结果。试验组的绝对治愈率只有38%，而单纯手术组的绝对治愈率只有25%。远处转移是两组患者的主要死因。尽管试验组的病理完全缓解率为29%(鳞癌为49%)，但长期生存仍令人失望。

CROSS方案中的周剂量化疗虽然耐受性良好(术前完成率为91%)，但在治疗微转移灶方面明显不足。自从CROSS以后，新辅助治疗的格局已经发生了很大的变化，更有效的诱导化疗方案(如FLOT，FOLFOX)已经在“CROSS”之前也已应用于临床。手术仍然是最佳治疗手段，而手术技术的标准化在临床研究中也是至关重要的。循环肿瘤DNA分析用于检测新辅助治疗后的微小残存病变是一种很有前景的方法，可能会决定手术的方式。食管癌术后辅助应用检查点抑制剂(CheckMate 577)已能改善生存，也触发了对食管癌新辅助免疫治疗的探索，开辟了新纪元。

局限性食管癌的另一种标准治疗模式是围手术期化疗。与ECF方案，FLOT方案虽然中位生存期更长，但3级或4级感染、中性粒细胞减少、腹泻和神经毒性发生率更高。不到50%的患者能完成既定的术后化疗，病理缓解率也较低。即使纳入了大约50%的胃癌患者，预期5年治愈率似乎也不到40%，一般局限性胃癌患者的治愈率往往高于胃食管结合部癌或位置更高的胸段食管癌。

因此，新兴的围术期化疗方案并没有比CROSS模式更好，但仍然可作为一种选择。然而，目前局限性食管癌的治疗是基于实践偏好的。外科手术仍然处于核心地位。问题是，这两种模式中哪一种对患者更有利？已有这方面的随机对照研究，期待结果公布，只是CROSS模式治疗持续时间较短，FLOT方案毒性偏高，术后治疗完成率偏低。而对于很多患者来说，有效的全身治疗可能比同步放化疗能更好地控制远处转移。

使用CROSS模式一个明显的好处是可以利用Checkmate 577的阳性结果。术后辅助应用nivolumab。辅助nivolumab组中位DFS为22.4个月，安慰剂组为11个月。期待最终的OS结果。美国食品和药物管理局已经批准了nivolumab用于辅助治疗。因此，如果要术后免疫辅助，那么CROSS模式可能会更好；除非围手术期化疗后的辅助免疫也有阳性结果。

食管癌本质上是对传统治疗有抵抗的。术前放化疗的多个研究中已有显现，围手术期化疗则更为明显。术前放化疗，病理完全缓解率约为25%，大多数患者残存耐治疗肿瘤。然而，围手术期化疗病理完全缓解率仅约为5%。然而与围手术期化疗相比，更高的病理完全缓解率并不能转化为OS的优势。此外，在临床广泛应用之前，所有新的治疗模式都应在研究中心得到实施和验证。

大约15%-20%的食管腺癌为印戒细胞癌(SRCs)，其存在与食管腺癌患者的不良预后(耐药)有关。目前尚不清楚这些SRCs意味着什么。从肿瘤干细胞(CSCs)或这些细胞分化而来的细胞有独特的耐药途径，这是目前标准治疗无法克服的。在一项患者分子分析研究中，仅SRCs的存在就超过了所有其他预测因素。因此需要进一步探究SRCs的分子基础，以发现独特的靶点。另外结合临床和分子特征的影像研究可能有助于为患者选择合适的治疗。许多研究证明，肿瘤干细胞的存在对治疗(化疗和/或放化疗)具有抵抗性，残留耐治疗的肿瘤中可见到肿瘤干细胞聚集。

有没有可能为每个不同的病人定制个体化的治疗方法？虽然目前手头的工具很有限，但未来似乎是光明的。虽然技术已经很先进，但要及时获得全面的结果分析仍不现实。对这些结果的解读也会令人望而生畏，但各种DNA平台的局限性确实是在不断突破和发展的。多平台分析(包括液体生物标记物/肿瘤抑制基因/免疫成分)对于治疗选择的决策仍不实用。目前尚不清楚这将如何走向，但必须努力摒弃渗透于临床研究策略中的严重经验主义。

如何保留食管癌患者的食管？首先，食管癌手术降低了患者的生活质量；其次，有部分患者对术前新辅助治疗高度敏感，单纯通过术前治疗即可治愈，不需要再手术。目前，与围手术期化疗相比，术前放化疗可能会更有利于器官保留。是否手术是基于临床判断或多学科专家的决定。基于临床变量的Nomo图已被用于预测病理完全缓解，但这种模型还不可靠，并且不能作为临床实践的标准。一些生物标记物与放化疗抵抗/反应有关，但为了建立可靠的模型，需要更详实的数据和努力合作。

大多数肿瘤学家接受的培训是将患者先进行分期，然后对分期相同的患者给予同样的治疗，而不考虑肿瘤的基因构成或胚系数据。这种传统方法对我们没有很好的帮助。许多大型临床试验都没有对各种因素进行细分。个体化治疗仍然困难重重，因为没有快速检测的手段。有SRCs成分或高代谢的食管腺癌可能是一种模型。SRCS患者CROSS模式或围手术期化疗模式的结果令人沮丧，但仍在使用。这是因为缺乏思路、资源、动力？还是疲于决策？然而，如果能处理好SRCs或高代谢的食管腺癌，那么其他表型的肿瘤处理起来也就容易多了。

食管癌研究进展缓慢。传统模式要求我们进行准确的初始分期和多学科评估。这都是可喜的进步。大型的医疗中心和出色的外科医生致力于降低死亡率和发病率。然而，与此同时，我们俨然已成为经验主义专家。现在是时候让我们所有人接受新的挑战，为局限性食管癌患者探寻新的治疗策略，取得更好的结果，让目前的治疗策略退出历史舞台。

因此下一步要抛弃以下做法：1.CROSS策略这样的经验主义方法。2.围手术期化疗这样的经验主义做法。3.放化疗后单纯依据临床因素来决定是否手术。4.不进行多学科讨论就做出决策。

真正需要做的是：1.通过基因检测准确地进行风险评估。2.进行液体活检以便及早发现肿瘤。3.基于组织分析来识别 Barrett's 食管恶变的风险。4.克服治疗抵抗性(针对肿瘤干细胞和免疫成分)。5.通过可靠的全面分析来决定是否能保留食管(25%的几率能保)，分析包括：血液分析、体细胞改变和基因检测。6.基于液体活检的智能监测，包括：mRNA、ctDNA、蛋白质改变、甲基化、免疫细胞克隆、细胞因子等。

参考：

DOI：10.1016/j.jtcvs.2021.12.054