述评|重视甲状腺癌术后规范化长期随访

2017-09-11

来源：中国实用外科杂志 2017,37(9):937-940吉林大学第一医院甲状腺外科王培松

摘要

近年来，甲状腺癌发病率呈明显上升趋势。手术是治疗甲状腺癌最主要的手段。分化型甲状腺癌（DTC）总体预后较好，但甲状腺癌术后约30%病人会出现复发或转移，终生规范化随访和监控尤为重要。随访内容包括甲状腺功能的测定、甲状腺球蛋白（Tg）测定、颈部超声及131I全身扫描、18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18FDG PET）等。规范化长期随访动态观察病情进展，早期发现肿瘤复发及转移，监控治疗效果并及时调整治疗方案，对降低DTC病死率意义重大，甲状腺癌术后规范化管理势在必行。

近年来，甲状腺癌发病率逐年上升。据国家癌症中心2017年最新发布数据显示，甲状腺癌总发病率为10.16/105，居恶性肿瘤发病率第7位，在女性中发病率为15.6/105，居恶性肿瘤发病率第5位，呈明显上升趋势［1］。甲状腺癌中约90%以上是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），DTC是相对惰性病程的恶性肿瘤，经规范化治疗后总体预后较好，10年存活率高达93%［2］，但其中约30%的DTC病人会出现复发或转移，约2/3发生在术后年10年内［3］。因此，DTC病人的终生规范化随访和监控尤为重要，其随访内容包括甲状腺功能的测定、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）测定、颈部超声及131I全身扫描、18-氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描（18FDG PET）等。

甲状腺功能测定以判断促甲状腺激素抑制治疗目标

DTC术后促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗的目的是补充DTC病人所缺乏的甲状腺激素的同时抑制DTC细胞生长，TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的密切相关。DTC术后随访方案制定应根据肿瘤复发危险度分层和TSH抑制治疗的不良反应风险分层，制定个体化治疗目标以评估TSH抑制治疗效果，即基于双风险评估的TSH 抑制治疗目标［4］。

复发危险度分层是评估甲状腺癌术后复发风险的方案体系，有助于预测病人预后，我国2012年发布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中基于肿瘤大小及病理分型、有无腺外累及、有无远处转移等条件建议将其分为低危、中危和高危3层（表1）［5］。长期使用超生理剂量甲状腺激素可造成亚临床甲亢，引起心血管和骨骼系统相应病变。因此，减少副反应的发生也是TSH抑制治疗须重视的问题。《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中对TSH抑制治疗副反应风险分为低危、中危和高危3层（表2）。TSH抑制治疗须兼顾DTC病人的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副反应风险，最佳目标值应满足：既能降低DTC的复发、转移发生率和相关病死率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副反应发生、提高生活质量。根据双风险评估结果，制定个体化治疗方案，在DTC病人的初治期（术后1年内）和随访期中设立相应TSH抑制治疗目标（表3）。

Tg测定

Tg是一种由甲状腺细胞产生的糖蛋白，是甲状腺全切的病人能灵敏预测肿瘤残留或复发的重要手段。DTC随访中，血清Tg测定包括基础Tg测定（TSH抑制状态下）和TSH刺激后（TSH＞30 mU/L）的Tg测定。近年来，高灵敏度Tg测定技术可在不需要TSH刺激状态下对很低浓度的Tg进行检测。Tg水平因受其生物半衰期、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的存在水平、TSH水平等因素的影响，临床上通常要结合TgAb和甲状腺超声结果来对Tg进行综合判定。

根据综合判定的Tg结果，可将DTC病人的预后分为复发转移、Tg阳性而未见其他复发证据和治愈3类。

（1）复发转移：病人经过甲状腺全切除术及术后131I治疗后体内已无Tg来源。若随访复查发现血清Tg明显增高，可考虑有复发转移，须结合影像学及病理学活检寻找证实。

（2）Tg阳性而未见其他复发证据：可能因诊断剂量的131I剂量较小致敏感度稍差，推荐予以治疗剂量131I后行全身潴留显像寻找定位转移灶［6］。

（3）治愈：除了上述情况外，排除各种影响因素，长期监测血清Tg呈阴性（TgAb亦呈阴性），无肿瘤的临床依据，无肿瘤的影像学依据则判定为治愈。Webb等［7］分析表明，清甲前Tg水平低于参考值的DTC病人，其无病状态的阴性预测价值较高。Wong等［8］一项研究显示，DTC去除治疗后，Tg每年增加>0.3 μg/L，预测复发的敏感度为83.3%，特异度为94.4%，

应用对象及方法：

（1）行全或近全甲状腺切除术的DTC病人，应用免疫测量法每6～12个月测定Tg（CRM-457校准）。随访中应在同样的实验室、采用同样的方法测定血清Tg。每次测定Tg时应同时检测抗-甲球蛋白抗体（TgAb）。

（2）小于全甲状腺切除的DTC病人和行全甲状腺切除但未行放射性碘（RAI）治疗的病人，在随访中应定期测定Tg和颈部超声。而在TSH抑制或刺激期间升高的Tg值到底是增生的正常甲状腺组织所为还是甲状腺癌残留尚难以判断。

（3）已行残余甲状腺消融治疗后第1年，颈部超声阴性和TSH抑制后未能测及Tg的低危病人，在甲状腺素撤药或重组人促甲状腺素（rhTSH）刺激后、且RAI治疗后约12个月时应检测Tg以证实无瘤。

（4）已行残余甲状腺消融、颈部超声阴性和TSH被刺激下仍未能测及Tg的低危病人可在甲状腺激素替代治疗的情况下，每年通过临床检查和Tg测定进行随访。

颈部超声

颈部超声对DTC的随访十分重要，是术后甲状腺残留复发以及转移性淋巴结检测最敏感的影像技术。然而，术后肉芽肿、创伤性神经瘤、反应性淋巴结增生结节病等许多良性疾病超声表现有时类似于甲状腺癌复发。要在超声下仔细探查可疑结节的大小、形态、结节边缘、内部结构、回声特性、血流状况和颈部淋巴结等情况。边缘呈毛刺状或者分叶状与DTC复发显著相关［9］。实性结节中出现细小钙化时，诊断为恶性的特异度高达90%以上［10］。结节形状对良恶性判断也有重要的参考价值，结节前后径/横径比≥1提示结节为恶性的可能性显著增高［11］。结节内血流增多和紊乱也是恶性征象之一。临床上对超声发现的可疑颈部淋巴结，可进行穿刺活检，研究显示，测定穿刺针冲洗液Tg的水平，可提高发现DTC转移的敏感度。

应用方法：

（1）术后或131I治疗后第1年内每3～6个月应用颈部超声评估甲状腺床和中央区、颈侧区淋巴结情况，此后，无病生存者每6～12个月1次，须依病人复发风险和Tg状态定期检查。

（2）超声可疑、最小径＜5～8 mm的淋巴结应行穿刺细胞学检查及穿刺冲洗液Tg测定。如为阳性，应改变治疗策略。

（3）最大径＜5～8 mm的可疑淋巴结可随访，如淋巴结增大或威胁重要结构，应考虑干预治疗。

全身碘扫描

131I全身扫描是术后随访的重要工具之一。形态学显像（如颈部超声、胸部CT等）阴性，而131I扫描阳性的DTC转移病变主要表现为颈部淋巴结弥漫性和肺部粟粒样病变，131I全身扫描对于颈部转移淋巴结定位和额外淋巴结的评价是有用的。近年来，单光子发射计算机断层成像（SPECT）的出现，使131I摄取和CT解剖图像得以融合，提高了诊断的准确性。131I全身显像反映的是病变是否摄取131I，可提供病人复发和转移病变是否适合131I治疗的信息，有利于对病人采取适宜的个体化治疗。131I治疗后进行的全身扫描，其131I剂量远高于诊断性131I全身扫描所用的剂量。研究显示，诊断性131I全身扫描时未见DTC转移病灶的病人中，10%~26%可通过131I治疗后进行的全身扫描发现转移灶，9%~15%会根据治疗后进行的全身扫描结果调整后续治疗方案［12］。因此，治疗后131I全身扫描是对DTC进行再分期和确定后续治疗适应证的基础。

应用方法：

（1）残余甲状腺行RAI治疗后，完成第一次全身扫描。TgAb 阴性、超声阴性、服用甲状腺素的情况下未能测及Tg的低危病人，随访中不必常规行诊断性全身扫描（DxWBS）。

（2）残余甲状腺行RAI治疗后6～12个月，有残留病变的高、中危病例随访中，甲状腺激素撤药或给予rhTSH后的诊断性全身扫描可能有用，但须用123I或低剂量的131I完成。

18FDG-PET 扫描

恶性病灶在18FDG PET中可呈阳性显像。18FDG-PET扫描除用在Tg阳性（＞10 μg/L）、RAI扫描阴性病人中定位病变的作用外，还可用于［13］：

（1）低分化癌或许莱特（Hürthle）细胞癌（即嗜酸性细胞癌）的首次分期，尤其是有影像学改变或Tg 升高的病例。

（2）作为转移的检查手段，评估高危病人的疾病快速进展期和病死率。

（3）转移或局部侵袭病变治疗后的疗效评价手段。

PET图像可以与CT图像融合，即氟代脱氧葡萄糖PET/CT（18F-FDG PET/CT）显像，可更好地显示组织结构与代谢之间的关系。Tg升高而全身碘扫描阴性常见于DTC随访病人，18F-FDG PET/CT显像被证实是评估这类病人的可靠工具，研究显示其诊断的敏感度为70%~95%。18F-FDG PET/CT显像可预测疾病特异死亡风险，并且可早期诊断那些对131I治疗无反应而可能得益于外科手术的病人。最近，Schneider等［14］进行的一项针对223例DTC 术后残留甲状腺摄碘率的研究显示，残留甲状腺摄碘率是一项有用的术后肿瘤质量指标，可预测病人复发的危险性，并提示手术切除的完整性。

其他随访内容

规范化长期随访还包括：

（1）131I治疗的长期安全性，包括对继发性肿瘤、生殖系统的影响。

（2）DTC病人的伴发疾病，由于某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的临床紧要性可能高于DTC病人本身，所以长期随访中也要对上述伴发疾病病情进行动态观察。

医生在临床工作中应对甲状腺癌术后病人给予足够的重视，做好手术后规范化管理，通过规范化长期随访动态观察病情进展，早期发现肿瘤复发及转移，监控治疗效果并及时调整治疗方案，对降低DTC病死率意义重大。因此，甲状腺癌术后规范化管理势在必行。

（参考文献略）

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会