宫颈病变的早期筛查与诊治

  现    状

  子宫颈癌发生率在全世界女性恶性肿瘤中位居第二位，在发展中国家居首位。

  世界范围内，宫颈癌每年新发病例约50万, 我国每年新病例15万，发病率与死亡率占世界1 /3。

  发病率呈上升趋势，且趋于年轻化。淮安市妇幼保健院妇科胡天惠

  发病主要原因为HPV感染。

  是从量变到质变，渐变到突变的连续发展过程。

  细胞学筛查仍是预防和控制宫颈癌的主要手段。

  宫颈癌是一种感染性的、可预防和治愈的疾病

   已明确其病因。

   认真普查和随诊可预防。

   早期诊断可治愈。

  宫颈癌的病因学 

  　行为因素 

  　生物因素 

           　 病毒因素 

              宿主因素 

              环境协同因素 　

  　遗传易感性 

  筛 查 对 象

    凡有性生活的妇女，每年均应做一次阴道细胞学检查，对于有高危因素者，细胞学检查应少于一年。

  高 危 因 素

  有多个性伴侣的妇女或其男性伴侣有多个性伴侣。

  初次性交年龄较低者。

  男性的性伴侣患宫颈癌者。

  曾有生殖道HPV感染者。

  人类免疫缺陷病毒感染者或患有其它性传播疾病者。

  正在接受免疫抑制剂治疗者。

  长期服用避孕药、吸烟及有毒瘾者。

  有宫颈病变家族史者。

  经济状况低下的妇女 。

　筛查间隔

　每年一次，连续2次细胞学正常可改3年。

　连续2次HPV和细胞学正常可延至3-5年。

　筛查重点应放在高危人群上，而不是筛查次数上。

  检 查 方 法 

   临床检查 

   宫颈/阴道细胞学检查 

   HPV- DNA检测 

   阴道镜检查及活检 

   颈管刮取术 

   诊断性锥切 

  细胞学筛查

 　制片技术

   阅片技术

   传统宫颈涂片应用

   50余年的历史，为宫颈癌普查的初筛工具。

   缺陷

　　取材不足，有效成分较少。

　　非正常细胞留在取样器上被丢掉。

　　背景脏，细胞重叠，不易辨认。

　　细胞干燥导致形态改变，影响正确判断。

   TCT 检 测 

     刮取宫颈(管)细胞→保存液小瓶→程序化处理(将标本中血液、粘液及炎性细胞与上皮细胞分离)→过滤→转移到静电处理过的载玻片上，制成直径2cm的薄层细胞涂片→95%酒精固定→巴氏染色.

   TCT   特 　点 

   几乎保留了取材器上的全部样本。

   大大降低了不满意标本的比率。

   湿固定标本，结构清晰，易于鉴别。

   祛除了样本中过多的血液和黏液，减少了对上皮细胞的覆盖。

   细胞单层平铺，减少了重叠。

   等比例提取，细胞成分齐全。

   每张涂片观察细胞量减少，减轻视力疲劳。

   巴 氏 分 级 

  不足:

  不能反映对宫颈内瘤变的理解。

  没有与组织病理学同等的术语。

  未提供对非癌病变和现有的许多特异性改变的一致性诊断 。

  TBS (The Bethesda System)

   产生于1988年12月，并于1991年4月和2001年5月先后两次修改和补充。

   能明确反映有意义的形态学改变。

   达到宫颈细胞学与病理学诊断报告的统一。

   促进细胞病理与临床的有效交流。

  TBS报告系统的评估 

  取材 

    最佳时间、立即固定、注意移行带区.

　　24小时内不冲洗、不上药、不同房.

  满意涂片的标准

　　有明确的标记、有相关的临床资料 、有足够的保存好的上皮细胞 、 有颈管细胞。　　

  细胞学描述性诊断

　  良性细胞改变、上皮细胞不正常、 其它恶性肿瘤。

  TBS分级标准

   良性细胞改变 ：感染，良性反应性改变

   上皮细胞不正常

   其它恶性肿瘤

　　(一) 感 染

   细菌  （阴道嗜血杆菌、放线菌等)

   霉菌  （白色念珠菌）

   病毒  （单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒）

   滴虫   （阴道毛滴虫）

    (二)    反应性改变

   炎症性改变

　 萎缩性改变 

　 IUD反应

　 放疗反应

   上皮细胞异常

　鳞状上皮细胞异常

　腺上皮细胞异常

（一）鳞状上皮细胞异常 　　　　　

  非典型鳞状细胞  (ASC )( atypical  squamous  cells)                           

　　非典型鳞状细胞，意义不明  (ASC--US)

　　非典型鳞状细胞，倾向上皮高度病变(ASC-H) 

   ASC

   上皮细胞不正常，在数量或质量上不足以诊断为上皮内病变。

   反映极度的良性改变或伴随上皮内病变。

   代表两种倾向：低估了SIL和对反应性改变过度诊断。

   是一种对存在病变危险的提示,而非明确诊断。

   对于各种鳞状细胞异常都要 进一步检查和处理。

　 ASC：10%-20%为潜在CINII、CINIII，

　　　　　　　　1‰为CIS。

　 ASC-H：强调ASC中可伴有CINII 、 CINIII。

（一）鳞状上皮细胞异常　

   鳞状上皮病变  

        鳞状上皮内低度病变  (LSIL) 

　　　　      相当于CIN1和HPV感染 

　　    鳞状上皮内高度病变  (HSIL) 

              相当于CIN2和CIN3（中重度不典型增生和原位癌)

        鳞状细胞癌      (SCC) 

 （二）　腺上皮细胞异常

 　非典型腺细胞    (AGC)(atypical glandular cell) 

　宫颈管原位癌

　  腺癌(颈管腺癌 、 宫内膜腺癌)

   宫内膜细胞异常

　未经激素替代治疗的绝经后妇女，涂片中存在宫内膜上皮细胞/宫内膜间质细胞都必须说明和追踪。

   HPV检测

   作为初筛手段和细胞学涂片检查相比敏感性显著高，但特异性降低。

   对全世界12项研究结果的分析显示，应用HPV检测来预测CINII和III比巴氏涂片法绝对敏感高25-30%，但特异性降低8-10%。

   HPV检测的低特异性和高假阳性可导致焦虑，配偶关系紧张，过度治疗，使其用于初筛受到限制。

   对策：

     限制受限年龄（30岁以上）

     与细胞学涂片联合应用

     用于细胞学涂片异常的分流

   阴道镜检查(Colposcopy)　　　　　　　　 

　　阴道镜是介于肉眼和低倍显微镜之间的放大内窥镜，通过放大直接观察宫颈表面血管上皮的形态结构，是一种临床诊断方法。

   应用价值

   迅速鉴别宫颈的良、恶性病变，避免不必要活检。

   定位活检，提高了阳性率和准确率。

   提高宫颈癌及癌前病变的早期诊断率。

   阴道镜+镜下活检+颈管搔刮术可减少宫颈锥切率。

   长期随访。

   前瞻性研究。

   局 限 性

  不能观察颈管内的病变。

  假阴性率可达14%。

  适 应 症

  阴道细胞学检查为ASC/LSIL者。

  宫颈重度糜烂、白斑、触血及不明性质的赘生物者。

  宫颈良性病变，治疗前需进一步排除癌的可能性.

  宫颈癌或癌前病变，术前需了解病变范围者。

  肉眼不能明确诊断的外阴、生殖道病变。

  亚临床生殖道尖锐湿疣患者。

  注 意 事 项

  应有阴道细胞学、阴道清洁度、滴虫、霉菌等检查结果。

  有炎症者，应先治疗。

  月经干净后3-7天内进行。

  检查前24小时，不做阴道冲洗、妇检、宫颈涂片、阴道上药及性生活等。

  常用阴道镜术语

  正常阴道镜所见

    原始鳞状上皮   (original squamous epithelium)

    柱状上皮    (columna  epithelium)

    转化区   (transformation  zone)

　异常阴道镜所见

    醋酸白色上皮   (aceto-white epithelium)

    点状血管       (punctation)

    镶嵌          (mosaic)

    白斑         (leukoplakia)

    碘不着色区    (iodone vessels)

    不典型血管   (atypical  vessels)

  不满意阴道镜所见

    看不见鳞柱上皮交界。

    严重炎症或严重萎缩。

    看不见宫颈。

  Reid阴道镜评分系统（RCI） (Reid’s colposcopy index)

　　1985年由Reid和Scalzi提出，用量化指标来评价异常阴道镜图像，使其更具客观性与准确性。

通过镜下观察病灶的边缘、颜色、血管改变及碘实验，进行评分并做出诊断。

  关于诊断     (Diagnosis)

   我国2000年推出的诊断草案基本可行。

   要坚持三阶梯诊断程序：（three steps，CCH  process）

                          细胞学（C）

                          阴道镜（C）

                          组织学（H）

  治疗原则

    CIN的级别、病变范围。

   年龄、对生育及对生活质量的要求。

   是否合并持续、高危HPV感染。

   随诊条件等。

  个体化、规范化。

  CIN的治疗

  物理治疗：冷冻、激光、微波、电凝等 

  手术治疗   

　　　　   冷刀锥切　　(CKC）

　　　　　　　　　　（Cold knife conization） 

　　　　  宫颈环形电切术　(LEEP）

　　　　　　　　　（Loop electrosurgical procedure )

　　　　  激光锥切术 　(Laser conization)

  妊娠合并CIN

　 75%病变于产后半年内消退，主张随诊观察。

 　可行阴道镜检查，但尽量不行活检，尤其是不行颈管搔刮术，若阴道镜检查不满意，6-12周可重复。

 　除外可疑浸润性宫颈癌，其它病变均采用TCT或阴道镜检查随诊，产后6周再评估 。

 　如同时合并高危型HPV感染且无随诊条件者，

　 可行物理治疗或锥切。

  关于处理与治疗(1) (Management & Intervention)

  依据CIN诊断级别，参照HPV检测，明确诊疗原则，使治疗规范化。

  对病人年龄，婚育情况，病变程度、范围、级别，以及症状、随诊及技术条件， 病人意愿等综合考虑，做到治疗个体化。

  关于处理与治疗 　(2) (Management & Intervention)　

　 CIN I + HPV（+）应予治疗．

　 CIN I、CIN II 主要应用物理治疗．

　 LEEP主要应用于面积较大的CIN II 和部分CIN III ；对于CIN III ，除非可切除一定的宽度（病灶外0.5cm）和高度（2.5cm）．

　 CKC能根据病变程度和范围，作出可靠的诊断和适宜的治疗．

  20岁以下年轻妇女

   HPV感染率高，但病变消失快， 

   HSIL发病率低，诊断应保守，应避免过度治疗。

  任何级别的CIN治疗后均应定期随诊

  细胞学、阴道镜、妇检、必要时ECC。

　 1年内每3月一次

　 1年后每半年一次

　 2年后每年一次 

　 随访时间10年以上

   展    望(1)( Out    Look )

   病毒外壳蛋白疫苗、合成多肽疫苗和核酸疫苗。 

   NCI用HPV16 VIP疫苗诱发抗体，可高表达自然感染者的40倍。

   人类第一个肿瘤疫苗，有示范意义。

   国际上有两家公司（Merck，GSK）已研制HPV16,18,6,11四价疫苗。

　 HPV常规免疫年龄为11-12岁，最低9岁，26岁以上女性不建议免疫。

   香港有售，价格大约3000港币一针。接种第一针疫苗后，此后第二和第六个月分别追加接种疫苗一次。

   日前获准在中国大陆进行临床研究，这项研究近期内将在我国4家大医院开展，试验结果显示5年内参与试验的妇女没有HPV感染，那么这个疫苗有望5年后在国内普及。  

    展   望(2)( Out   Look )

　 以E6、E7 Viral oncoproteins 为 Primary targety, 诱发细胞调控免疫（CMI）和淋巴毒细胞（CILS）．

　 用于HSIL，持续LSIL或宫颈癌联合治疗。NCI要进行10000例临床试验，目前仍在探索阶段。

   希望在不久的将来，宫颈癌能销声匿迹，为广大的女性同胞带来福音。